S neustálým rozvojem technologie molekulární biologie získává vztah mezi genovými mutacemi a defekty a nemocemi stále hlubší pochopení.Nukleové kyseliny přitahují velkou pozornost kvůli jejich velkému potenciálu pro použití v diagnostice a léčbě nemocí.Léky na bázi nukleových kyselin se vztahují k uměle syntetizovaným fragmentům DNA nebo RNA s funkcí léčby onemocnění.Taková léčiva mohou přímo působit na cílové geny způsobující onemocnění nebo cílové mRNA způsobující onemocnění a hrát roli při léčbě onemocnění na genové úrovni.Ve srovnání s tradičními léky s malou molekulou a protilátkovými léky mohou léky na bázi nukleových kyselin regulovat expresi genů způsobujících onemocnění z kořene a mají vlastnosti „léčení symptomů a léčení hlavní příčiny“.Léčiva na bázi nukleových kyselin mají také zřejmé výhody, jako je vysoká účinnost, nízká toxicita a vysoká specificita.Od uvedení prvního léku na bázi nukleové kyseliny fomivirsen sodný na trh v roce 1998 bylo pro klinickou léčbu schváleno mnoho léků na bázi nukleových kyselin.
Mezi léky na bázi nukleových kyselin, které jsou v současnosti na globálním trhu, patří především antisense nukleová kyselina (ASO), malá interferující RNA (siRNA) a aptamery nukleové kyseliny.S výjimkou aptamerů nukleových kyselin (které mohou přesáhnout 30 nukleotidů) jsou léky na bázi nukleových kyselin obvykle oligonukleotidy složené z 12 až 30 nukleotidů, také známé jako oligonukleotidové léky.Kromě toho miRNA, ribozymy a deoxyribozymy také prokázaly velkou vývojovou hodnotu při léčbě různých onemocnění.Léčiva na bázi nukleových kyselin se dnes stala jedním z nejslibnějších oborů výzkumu a vývoje biomedicíny.
Příklady schválených léků na bázi nukleových kyselin
Antisense nukleová kyselina
Antisense technologie je nová technologie vývoje léků založená na principu komplementace bází Watson-Crick, využívající specifické komplementární fragmenty DNA nebo RNA uměle syntetizované nebo syntetizované organismem ke specifické regulaci exprese cílových genů.Antisense nukleová kyselina má sekvenci bází komplementární k cílové RNA a může se na ni specificky vázat.Antisense nukleové kyseliny obecně zahrnují antisense DNA, antisense RNA a ribozymy.Mezi nimi, díky vlastnostem vysoké stability a nízké ceně antisense DNA, zaujímá antisense DNA dominantní postavení v současném výzkumu a aplikaci léčiv antisense nukleových kyselin.
Fomivirsen sodný (obchodní název Vitravene) byl vyvinut společností Ionis Novartis.V srpnu 1998 jej FDA schválil pro léčbu cytomegalovirové retinitidy u imunokompromitovaných pacientů (hlavně pacientů s AIDS), čímž se stal prvním lékem na bázi nukleové kyseliny, který byl uveden na trh.Fomivirsen inhibuje částečnou proteinovou expresi CMV vazbou na specifickou mRNA (IE2), čímž reguluje expresi virových genů k dosažení terapeutických účinků.V důsledku nástupu vysoce účinné antiretrovirové terapie, která výrazně snížila počet pacientů, však Novartis v roce 2002 a 2006 zrušil registraci léků Fomivirsen v Evropě a ve Spojených státech a produkt byl pozastaven z trhu.
Mipomersen sodný (obchodní název Kynamro) je lék ASO vyvinutý francouzskou společností Genzyme.V lednu 2013 jej FDA schválil pro léčbu homozygotní familiární hypercholesterolémie.Mipomersen inhibuje expresi proteinu ApoB-100 (apolipoprotein) vazbou na ApoB-100mRNA, čímž významně snižuje lidský cholesterol v lipoproteinech s nízkou hustotou, lipoprotein s nízkou hustotou a další ukazatele, ale kvůli vedlejším účinkům, jako je jaterní toxicita, 13. prosince 2012 Ve stejný den EMA také zamítla žádost o prodejní licenci.
V září 2016 byl Eteplirsen (obchodní název Exon 51) vyvinutý společností Sarepta pro léčbu Duchennovy svalové dystrofie (DMD) schválen FDA.Pacienti s DMD nemohou normálně exprimovat funkční antiatrofický protein kvůli mutacím v genu DMD v těle.Eteplirsen se specificky váže na exon 51 pre-messenger RNA (Pre-mRNA) proteinu, odstraňuje exon 51 a obnovuje některé downstream geny. Normální exprese, transkripce a translace k získání části dystrofinu, aby se dosáhlo terapeutického účinku.
Nusinersen je lék ASO vyvinutý společností Spinraza pro léčbu spinální svalové atrofie a byl schválen FDA dne 23. prosince 2016. V roce 2018 byl Inotesen vyvinutý společností Tegsedi pro léčbu dospělé dědičné transtyretinové amyloidózy schválen FDA.V roce 2019 byl FDA schválen přípravek Golodirsen, vyvinutý společností Sarepta pro léčbu Duchennovy svalové dystrofie.Má stejný mechanismus účinku jako Eteplirsen a jeho místem působení je exon 53. Ve stejném roce byl Volanesorsen, společně vyvinutý společností Ionisand Akcea pro léčbu familiární hyperchylomikronémie, schválen Evropskou lékovou agenturou (EMA).Volanesorsen reguluje metabolismus triglyceridů inhibicí produkce apolipoproteinu C-Ⅲ, ale má také vedlejší účinek snížení hladiny krevních destiček.
Defibrotid je směs oligonukleotidů s vlastnostmi plasminu vyvinutá společností Jazz.Obsahuje 90 % jednovláknové DNA a 10 % dvouvláknové DNA.Byl schválen EMA v roce 2013 a následně schválen FDA pro léčbu těžkých jaterních žil.Okluzivní onemocnění.Defibrotid může zvýšit aktivitu plasminu, zvýšit aktivátor plasminogenu, podpořit up-regulaci trombomodulinu a snížit expresi von Willebrandova faktoru a inhibitorů aktivátoru plasminogenu pro dosažení terapeutických účinků
siRNA
siRNA je malý fragment RNA se specifickou délkou a sekvencí produkovaný štěpením cílové RNA.Tyto siRNA mohou specificky indukovat degradaci cílové mRNA a dosáhnout efektů umlčování genů.Ve srovnání s chemickými léky s malou molekulou má účinek léků siRNA na umlčení genů vysokou specificitu a účinnost.
11. srpna 2018 byl FDA schválen a oficiálně uveden na trh první lék siRNA patisiran (obchodní název Onpattro).Toto je jeden z hlavních milníků v historii vývoje technologie RNA interference.Patisiran společně vyvinuly Alnylam a Genzyme, dceřiná společnost Sanofi.Je to lék siRNA pro léčbu dědičné amyloidózy zprostředkované tyroxinem.V roce 2019 byl givosiran (obchodní název Givlaari) schválen FDA jako druhý lék siRNA pro léčbu akutní jaterní porfyrie u dospělých.V roce 2020 Alnylam vyvinul primární lék typu I pro léčbu dětí a dospělých.Lumasiran s vysokou oxalurií byl schválen FDA.V prosinci 2020 byl EMA schválen Inclisiran, společně vyvinutý společnostmi Novartis a Alnylam pro léčbu hypercholesterolémie nebo smíšené dyslipidémie dospělých.
aptamer
Aptamery nukleových kyselin jsou oligonukleotidy, které se mohou vázat na různé cílové molekuly, jako jsou malé organické molekuly, DNA, RNA, polypeptidy nebo proteiny s vysokou afinitou a specificitou.Ve srovnání s protilátkami mají aptamery nukleových kyselin vlastnosti jednoduché syntézy, nižší náklady a široký rozsah cílů a mají širší potenciál pro aplikaci léků při diagnostice, léčbě a prevenci onemocnění.
Pegaptanib je první lék na bázi aptameru nukleové kyseliny vyvinutý společností Valeant pro léčbu vlhké věkem podmíněné makulární degenerace a byl schválen FDA v roce 2004. Následně byl schválen EMA a PMDA v lednu 2006 a červenci 2008 a šel na trh.Pegaptanib inhibuje angiogenezi kombinací prostorové struktury a vaskulárního endoteliálního růstového faktoru k dosažení terapeutických účinků.Od té doby se setkává s konkurencí podobných léků Lucentis a její podíl na trhu velmi klesl.
Léky na bázi nukleových kyselin se staly horkým místem na trhu s klinickými léky a novými léky díky svému pozoruhodnému léčebnému účinku a krátkému vývojovému cyklu.Jako nová droga čelí výzvám a zároveň čelí příležitostem.Díky svým exogenním charakteristikám se specifičnost, stabilita a účinné dodávání nukleových kyselin staly hlavním kritériem pro posouzení, zda se oligonukleotidy mohou stát vysoce účinnými léčivy na bázi nukleových kyselin.Účinky mimo cíl byly vždy klíčovým bodem léků na bázi nukleových kyselin, které nelze ignorovat.Léky na bázi nukleových kyselin však mohou ovlivnit expresi genů způsobujících onemocnění z kořene a mohou dosáhnout sekvenční specifity na úrovni jedné báze, která má vlastnosti „léčení hlavní příčiny a léčení příznaků“.S ohledem na variabilitu stále více nemocí lze trvalých výsledků dosáhnout pouze genetickou léčbou.S neustálým zlepšováním, zdokonalováním a pokrokem souvisejících technologií, léky na bázi nukleových kyselin reprezentované antisense nukleovými kyselinami, siRNA a aptamery nukleových kyselin jistě spustí novou vlnu v léčbě nemocí a ve farmaceutickém průmyslu.
Rreference:
[1] Liu Shaojin, Feng Xuejiao, Wang Junshu, Xiao Zhengqiang, Cheng Pingsheng.Analýza trhu léků na bázi nukleových kyselin v mé zemi a protiopatření[J].Chinese Journal of Biological Engineering, 2021, 41(07): 99-109.
[2] Chen Wenfei, Wu Fuhua, Zhang Zhirong, Sun Xun.Pokrok ve výzkumu farmakologie léčiv na bázi nukleových kyselin na trhu[J].Chinese Journal of Pharmaceuticals, 2020, 51(12): 1487-1496.
[3] Wang Jun, Wang Lan, Lu Jiazhen, Huang Zhen.Analýza účinnosti a pokroku ve výzkumu prodávaných léků na bázi nukleových kyselin[J].Chinese Journal of New Drugs, 2019, 28(18): 2217-2224.
O autorovi: Sha Luo, výzkumný a vývojový pracovník čínské medicíny, v současnosti pracuje pro velkou domácí společnost zabývající se výzkumem a vývojem léčiv a věnuje se výzkumu a vývoji nových čínských léků.
Související produkty:
Čas odeslání: 19. listopadu 2021
