Zdroj: Medical Micro
Po vypuknutí COVID-19 byly dvě mRNA vakcíny rychle schváleny k uvedení na trh, což přitáhlo větší pozornost k vývoji léků na bázi nukleových kyselin.V posledních letech řada léků na bázi nukleových kyselin, které mají potenciál stát se trhákem, publikovala klinická data zahrnující srdeční a metabolická onemocnění, onemocnění jater a řadu vzácných onemocnění.Očekává se, že léky na bázi nukleových kyselin se stanou dalšími léky s malou molekulou a léky protilátek.Třetí největší typ drogy.
Kategorie léků na bázi nukleových kyselin
Nukleová kyselina je biologická makromolekulární sloučenina vzniklá polymerací mnoha nukleotidů a je jednou z nejzákladnějších látek života.Léky na bázi nukleových kyselin jsou různé oligoribonukleotidy (RNA) nebo oligodeoxyribonukleotidy (DNA) s různými funkcemi, které mohou přímo působit na cílové geny způsobující onemocnění nebo cílové mRNA k léčbě onemocnění na genové úrovni.
▲ Proces syntézy z DNA přes RNA na protein (zdroj obrázku: bing)
V současnosti mezi hlavní léky na bázi nukleových kyselin patří antisense nukleová kyselina (ASO), malá interferující RNA (siRNA), mikroRNA (miRNA), malá aktivační RNA (saRNA), messenger RNA (mRNA), aptamer a ribozym., léky konjugované s nukleovou kyselinou protilátky (ARC) atd.
Kromě mRNA je v posledních letech věnována větší pozornost také výzkumu a vývoji dalších léků na bázi nukleových kyselin.V roce 2018 byl schválen první lék na siRNA (Patisiran) na světě a byl to první lék na bázi nukleových kyselin, který používal LNP transportní systém.V posledních letech se také zrychlila rychlost trhu s léky na bázi nukleových kyselin.Jen v letech 2018-2020 existují 4 léky siRNA, schváleny byly tři léky ASO (FDA a EMA).Navíc Aptamer, miRNA a další obory mají také mnoho léků v klinickém stadiu.
Výhody a výzvy léků na bázi nukleových kyselin
Od 80. let 20. století se postupně rozšiřoval výzkum a vývoj cílově orientovaných nových léků a bylo objeveno velké množství nových léků;tradiční chemická léčiva s malou molekulou a protilátková léčiva vykazují farmakologické účinky vazbou na cílové proteiny.Cílovými proteiny mohou být enzymy, receptory, iontové kanály atd.
Přestože léčiva s malou molekulou mají výhody snadné výroby, perorálního podání, lepších farmakokinetických vlastností a snadného průchodu buněčnými membránami, jejich vývoj je ovlivněn lékovatelností cíle (a tím, zda má cílový protein vhodnou kapsovou strukturu a velikost)., Hloubka, polarita atd.);podle článku v Nature2018 pouze 3 000 z ~ 20 000 proteinů kódovaných lidským genomem mohou být léky a pouze 700 má vyvinuty odpovídající léky (v Hlavně chemikálie s malými molekulami).
Největší výhodou léků na bázi nukleových kyselin je to, že různé léky lze vyvinout pouze změnou sekvence bází nukleové kyseliny.Ve srovnání s léky, které fungují na tradiční proteinové úrovni, je jeho vývojový proces jednoduchý, účinný a biologicky specifický;ve srovnání s léčbou na úrovni genomové DNA nemají léky na bázi nukleových kyselin žádné riziko genové integrace a jsou flexibilnější v době léčby.Lék lze přerušit, pokud není potřeba žádná léčba.
Léčiva na bázi nukleových kyselin mají zjevné výhody, jako je vysoká specificita, vysoká účinnost a dlouhodobý účinek.S mnoha výhodami a zrychleným vývojem však léky na bázi nukleových kyselin také čelí různým výzvám.
Jedním z nich je modifikace RNA pro zvýšení stability léčiv na bázi nukleové kyseliny a snížení imunogenicity.
Druhým je vývoj nosičů pro zajištění stability RNA během procesu přenosu nukleové kyseliny a léků na bázi nukleových kyselin pro dosažení cílových buněk/cílových orgánů;
Třetím je zlepšení systému podávání léků.Jak zlepšit systém podávání léků pro dosažení stejného účinku s nízkými dávkami.
Chemická modifikace léků na bázi nukleových kyselin
Exogenní léky na bázi nukleových kyselin potřebují překonat četné překážky, aby mohly vstoupit do těla a hrát roli.Tyto překážky také způsobily potíže ve vývoji léků na bázi nukleových kyselin.S rozvojem nových technologií však již byly některé problémy vyřešeny chemickou úpravou.A průlom v technologii transportních systémů sehrál zásadní roli ve vývoji léků na bázi nukleových kyselin.
Chemická modifikace může zvýšit schopnost léků RNA odolávat degradaci endogenními endonukleázami a exonukleázami a výrazně zvýšit účinnost léků.U léků siRNA může chemická modifikace také zvýšit selektivitu jejich antisense řetězců pro snížení aktivity RNAi mimo cíl a změnit fyzikální a chemické vlastnosti, aby se zlepšily schopnosti dodávání.
1. Chemická úprava cukru
V raném stádiu vývoje léku na bázi nukleové kyseliny vykazovalo mnoho sloučenin nukleových kyselin dobrou biologickou aktivitu in vitro, ale jejich aktivita in vivo byla značně snížena nebo zcela ztracena.Hlavním důvodem je to, že nemodifikované nukleové kyseliny jsou snadno odbourávány enzymy nebo jinými endogenními látkami v těle.Chemická modifikace cukru zahrnuje především modifikaci hydroxylu v poloze 2 (2'OH) cukru na methoxy (2'OMe), fluor (F) nebo (2'MOE).Tyto modifikace mohou úspěšně zvýšit aktivitu a selektivitu, snížit mimocílové účinky a snížit vedlejší účinky.
▲Chemická modifikace cukru (zdroj obrázku: odkaz 4)
2. Modifikace skeletu kyseliny fosforečné
Nejčastěji používanou chemickou modifikací fosfátové kostry je fosforothioát, to znamená, že nemůstkový kyslík ve fosfátové kostře nukleotidu je nahrazen sírou (PS modifikace).Modifikace PS může odolat degradaci nukleáz a zvýšit interakci léčiv na bázi nukleové kyseliny a plazmatických proteinů.Vazebná kapacita, snížení renální clearance a prodloužení poločasu.
▲Transformace fosforothioátu (zdroj obrázku: odkaz 4)
Ačkoli PS může snižovat afinitu nukleových kyselin a cílových genů, modifikace PS je hydrofobnější a stabilnější, takže je stále důležitou modifikací při interferenci s malými nukleovými kyselinami a antisense nukleovými kyselinami.
3. Modifikace pětičlenného kruhu ribózy
Modifikace pětičlenného kruhu ribózy se nazývá chemická modifikace třetí generace, včetně můstkových nukleových kyselin uzamčených nukleových kyselin BNA, peptidové nukleové kyseliny PNA, fosforodiamid morfolino oligonukleotidu PMO, tyto modifikace mohou dále zvýšit léky na bázi nukleových kyselin Rezistence vůči nukleázám, zlepšená afinita a specificita.
4. Jiné chemické modifikace
V reakci na různé potřeby léků na bázi nukleových kyselin výzkumníci obvykle provádějí modifikace a transformace na bázích a nukleotidových řetězcích, aby zvýšili stabilitu léků na bázi nukleových kyselin.
Dosud jsou všechny léky zacílené na RNA schválené FDA chemicky upravené analogy RNA, které podporují užitečnost chemické modifikace.Jednovláknové oligonukleotidy pro specifické kategorie chemických modifikací se liší pouze v sekvenci, ale všechny mají podobné fyzikální a chemické vlastnosti, a proto mají společné farmakokinetiky a biologické vlastnosti.
Dodávka a podávání léků na bázi nukleových kyselin
Léky na bázi nukleových kyselin, které se spoléhají pouze na chemickou modifikaci, jsou stále snadno rychle degradovány v krevním oběhu, není snadné je akumulovat v cílových tkáních a není snadné účinně proniknout membránou cílové buňky, aby dosáhly místa účinku v cytoplazmě.Proto je potřeba síla doručovacího systému.
V současné době se vektory léčiv z nukleových kyselin dělí hlavně na virové a nevirové vektory.První z nich zahrnuje adenovirus-asociovaný virus (AAV), lentivirus, adenovirus a retrovirus atd. Ty zahrnují lipidové nosiče, vezikuly a podobně.Z pohledu prodávaných léků jsou virové vektory a lipidové nosiče zralejší v dodávání léků mRNA, zatímco léky na bázi malých nukleových kyselin používají více nosičů nebo technologických platforem, jako jsou lipozomy nebo GalNAc.
Dosud byla většina nukleotidových terapií, včetně téměř všech schválených léků na bázi nukleových kyselin, podávána lokálně, jako jsou oči, mícha a játra.Nukleotidy jsou obvykle velké hydrofilní polyanionty a tato vlastnost znamená, že nemohou snadno procházet plazmatickou membránou.Terapeutická léčiva na bázi oligonukleotidů zároveň obvykle nemohou překonat hematoencefalickou bariéru (BBB), takže dodání do centrálního nervového systému (CNS) je další výzvou pro léčiva na bázi nukleových kyselin.
Stojí za zmínku, že návrh sekvence nukleové kyseliny a modifikace nukleové kyseliny jsou v současné době středem pozornosti výzkumníků v oboru.Pro chemickou modifikaci, chemicky modifikovanou nukleovou kyselinu, návrh nebo vylepšení sekvence nepřirozené nukleové kyseliny, složení nukleové kyseliny, konstrukci vektoru, metody syntézy nukleové kyseliny atd. Technické předměty jsou obecně patentovatelné aplikační předměty.
Vezměte si jako příklad nový koronavirus.Vzhledem k tomu, že jeho RNA je látka, která se v přírodě vyskytuje v přirozené formě, nelze samotné „RNA nového koronaviru“ udělit patent.Pokud však vědecký výzkumník z nového koronaviru poprvé izoluje nebo extrahuje RNA nebo technologicky neznámé fragmenty a použije je (například přemění na vakcínu), pak mohou být jak nukleové kyselině, tak vakcíně udělena patentová práva v souladu se zákonem.Kromě toho jsou všechny uměle syntetizované molekuly nukleových kyselin při výzkumu nového koronaviru, jako jsou primery, sondy, sgRNA, vektory atd., patentovatelné.
Závěrečné poznámky
Na rozdíl od mechanismu tradičních chemických léků s malou molekulou a protilátkových léků mohou léky na bázi nukleových kyselin rozšířit objev léků na genetickou úroveň před proteiny.Dá se předvídat, že s neustálým rozšiřováním indikací a neustálým zlepšováním technologií dodávání a modifikace budou léky na bázi nukleových kyselin popularizovat více nemocných a skutečně se stanou další třídou výbušných produktů po chemických lécích s malou molekulou a protilátkových lécích.
Referenční materiály:
1.http://xueshu.baidu.com/usercenter/paper/show?paperid=e28268d4b63ddb3b22270ea1763b2892&site=xueshu_se
2.https://www.biospace.com/article/releases/wave-life-sciences-announces-initiation-of-dosing-in-phase-1b-2a-focus-c9-clinical-trial-of-wve-004-in-amyotrophic-lateral-sclerosis-and-fronto
3. Liou Xi, Sun Fang, Tao Qichang;Mistr moudrosti.„Analýza patentovatelnosti léků na bázi nukleových kyselin“
4. CICC: léky na bázi nukleových kyselin, nastal čas
Související produkty:
Čas odeslání: 24. září 2021
