Zdroj: WuXi AppTec

V posledních letech vykazuje oblast terapie RNA explozivní trend –jen za posledních 5 let bylo schváleno FDA 11 RNA terapií a toto číslo dokonce převyšuje součet dříve schválených RNA terapií!Ve srovnání s tradičními terapiemi může RNA terapie rychle vyvinout cílené terapie s vyšší úspěšností, pokud je známa genová sekvence cíle.Na druhou stranu je většina terapií RNA stále dostupná pouze pro léčbu vzácných onemocnění a vývoj takových terapií stále čelí mnoha výzvám, pokud jde o trvanlivost terapie, bezpečnost a dodávku.V dnešním článku,obsahový tým WuXi AppTec zhodnotí pokrok v oblasti RNA terapie v uplynulém roce a bude se těšit na budoucnost tohoto nově vznikajícího oboru se čtenáři.

▲ 11 terapií nebo vakcín RNA bylo schváleno FDA za posledních 5 let

Od vzácných chorob po běžné choroby, kvete více květin

V epidemii nové koruny se mRNA vakcína zrodila odnikud a získala širokou pozornost průmyslu.Poprůlom ve vývoji vakcín proti infekčním nemocem, další velkou výzvou, které čelí technologie mRNA, je rozšířit rozsah aplikace pro léčbu a prevenci více nemocí.
Mezi nimi,individualizované vakcíny proti rakovině jsou důležitou aplikační oblastí technologie mRNAa také jsme letos zaznamenali pozitivní klinické výsledky několika vakcín proti rakovině.Právě tento měsíc byla individualizovaná vakcína proti rakovině společně vyvinutá společnostmi Moderna a Merck v kombinaci s inhibitorem PD-1 Keytruda,snížilo rizikorecidivy nebo úmrtí u pacientů s melanomem stadia III a IV po kompletní resekci nádoru o 44 % (ve srovnání s monoterapií Keytrudou).Tisková zpráva poukázala na to, že je to poprvé, co mRNA vakcína proti rakovině prokázala účinnost při léčbě melanomu v randomizované klinické studii, což je přelomová událost ve vývoji vakcín proti rakovině mRNA.
Kromě toho mohou mRNA vakcíny také zvýšit terapeutický účinek buněčné terapie.Například studie BioNTech poukázala na to, že pokud je pacientům nejprve podána infuze s nízkou dávkou CLDN6 cílené terapie CAR-TBNT211a poté injikovány mRNA vakcínou kódující CLDN6, mohou stimulovat CAR-T buňky in vivo expresí CLDN6 na povrchu buněk prezentujících antigen.Amplifikace, čímž se zvyšuje protirakovinný účinek.Předběžné výsledky ukázaly, že 4 z 5 pacientů, kteří dostávali kombinovanou léčbu, dosáhli částečné odpovědi, neboli 80 %.

Dobrých výsledků při rozšiřování záběru nemocí dosáhly kromě terapie mRNA také terapie oligonukleotidy a terapie RNAi.Při léčbě chronické hepatitidy B téměř 30 % pacientů nedokáže detekovat povrchový antigen hepatitidy B a DNA viru hepatitidy B in vivo po použití antisense oligonukleotidové terapiebepirovirsen společně vyvinutý společnostmi GSK a Ionispo dobu 24 týdnů.U některých pacientů byly tyto markery hepatitidy B i 24 týdnů po ukončení léčby v těle stále nedetekovatelné.
Shodou okolností RNAi terapieVIR-2218 společně vyvinutý společností Vir Biotechnology a Alnylam byl spojens interferonem α a ve fázi 2 klinických studií asi 30 % pacientů s chronickou hepatitidou B také nedokázalo detekovat povrchový antigen hepatitidy B (HBsAg).Kromě toho se u těchto pacientů vyvinuly protilátky proti proteinu hepatitidy B, které vykazovaly pozitivní odpověď imunitního systému.Když vezmeme tyto výsledky dohromady, průmysl poukazuje na to, že RNA terapie může být klíčem k funkční léčbě hepatitidy B.
To by mohl být jen začátek RNA terapie u běžných nemocí.Podle R&D pipeline společnosti Alnylam vyvíjí také RNAi terapie pro léčbu hypertenze, Alzheimerovy choroby a nealkoholické steatohepatitidy a budoucnost je na co se těšit.

Prolomení úzkého hrdla dodávky RNA terapie

Dodávka RNA terapie je jedním z úzkých míst omezujících její aplikaci.Vědci také vyvíjejí různé technologie, které by specificky dodávaly terapii RNA do jiných orgánů a tkání, než jsou játra.
Jednou z potenciálních metod je „navázání“ terapeutických RNA s tkáňově specifickými molekulami.Například společnost Avidity Biosciences nedávno oznámila, že její technologická platforma dokáže spojit monoklonální protilátky s oligonukleotidy.účinně vázat siRNA.poslal do kosterního svalstva.Tisková zpráva poukázala na to, že je to poprvé, kdy lze siRNA úspěšně zacílit a dodat do lidské svalové tkáně, což je velký průlom v oblasti RNA terapie.

Zdroj obrázku: 123RF

Kromě technologie konjugace protilátek takové nosiče „upgraduje“ také řada společností vyvíjejících lipidové nanočástice (LNP).Například, ReCode Therapeuticvyužívá svou jedinečnou technologii selektivního zaměřování orgánů LNP (SORT) k dodání řady různých typů RNA terapie do plic, sleziny, jater a dalších orgánů.V letošním roce společnost oznámila dokončení kola financování série B ve výši 200 milionů USD, přičemž na investici se podílela oddělení rizikového kapitálu Pfizer, Bayer, Amgen, Sanofi a další velké farmaceutické společnosti.Společnost Kernal Biologics, která letos také získala 25 milionů dolarů na financování série A, také vyvíjí LNP, které se nehromadí v játrech, ale mohou doručit mRNA do cílových buněk, jako je mozek nebo specifické nádory.
Orbital Therapeutics, který debutoval letos, také bere dodávku RNA terapie jako klíčový vývojový směr.Integrací technologie RNA a mechanismů dodávání společnost očekává, že vybuduje jedinečnou technologickou platformu RNA, která může prodloužit perzistenci a poločas inovativních RNA terapeutik a dodat je do různých typů buněk a tkání.

V historickém okamžiku se objevuje nový typ terapie RNA

K 21. prosinci letošního roku se v oblasti RNA terapie uskutečnilo 31 akcí financování v rané fázi (podrobnosti viz metodika na konci článku), na kterých se podílelo 30 špičkových společností (jedna společnost získala financování dvakrát), s celkovou finanční částkou 1,74 miliardy amerických dolarů.Analýza těchto společností ukazuje, že investoři jsou optimističtější, pokud jde o ty špičkové společnosti, od kterých se očekává, že vyřeší mnoho problémů RNA terapie, aby plně využili potenciál RNA terapie a přinesli prospěch více pacientům.
A jsou tu nastupující společnosti vyvíjející zcela nové typy RNA terapeutik.Na rozdíl od tradičních oligonukleotidů, RNAi nebo mRNA, se očekává, že nové typy molekul RNA vyvinuté těmito společnostmi prolomí úzké hrdlo stávajících terapií.
Cirkulární RNA je jedním z horkých míst v průmyslu.Ve srovnání s lineární mRNA se technologie kruhové RNA vyvinutá špičkovou společností Orna Therapeutics může vyhnout rozpoznání vrozeným imunitním systémem a exonukleázami, což nejenže významně snižuje imunogenicitu, ale má také vyšší stabilitu.Navíc ve srovnání s lineární RNA je složená konformace cirkulární RNA menší a více cirkulární RNA může být naplněno stejným LNP, což zlepšuje účinnost podávání RNA terapie.Tyto vlastnosti by mohly pomoci zlepšit účinnost a trvanlivost RNA terapeutik.
V letošním roce společnost dokončila kolo financování série B ve výši 221 milionů USD a také dosáhla průzkumu arozvojovou spolupráci se společností Merck až do výše 3,5 miliardy USD.Kromě toho Orna také používá kruhovou RNA k přímému generování terapie CAR-T u zvířat, což je důkazpojem.
Kromě cirkulární RNA si investoři oblíbili také technologii samoamplifikující mRNA (samRNA).Tato technologie je založena na samoamplifikačním mechanismu RNA virů, který může vyvolat replikaci sekvencí samRNA v cytoplazmě, prodloužit kinetiku exprese mRNA terapeutik, a tím snížit frekvenci podávání.Ve srovnání s tradiční lineární mRNA je samRNA schopna udržovat podobné hladiny proteinové exprese při přibližně 10krát nižších dávkách.Letos společnost RNAimmune, která se zaměřuje na rozvoj této oblasti, získala financování série A ve výši 27 milionů USD.
Na technologii tRNA se také stojí za to těšit.Terapie založená na tRNA může „ignorovat“ nesprávný stop kodon, když buňka vytváří protein, takže je produkován normální protein plné délky.Protože existuje mnohem méně typů stop kodonů než přidružených onemocnění, má terapie tRNA potenciál vyvinout jedinou terapii, která může léčit mnoho onemocnění.Letos společnost hC Bioscience, která se zaměřuje na terapii tRNA, získala celkem 40 milionů USD na financování série A.

Epilog

Jako nový model léčby dosáhla terapie RNA v posledních letech rychlého rozvoje a bylo schváleno mnoho terapií.Z nejnovějšího vývoje v tomto odvětví je vidět, že špičkové terapie RNA rozšiřují řadu nemocí, které mohou takové terapie léčit, překonávají různé překážky v cíleném podávání a vyvíjejí nové molekuly RNA, aby překonaly omezení stávajících terapií z hlediska účinnosti a trvanlivosti.mnoho výzev.V této nové éře terapie RNA se tyto špičkové společnosti mohou v příštích několika letech stát středem zájmu tohoto odvětví.

Související produkty:

https://www.foreivd.com/cell-direct-rt-qpcr-kit-taqman-product/

https://www.foreivd.com/cell-direct-rt-qpcr-kit-direct-rt-qpcr-series/