Geny jsou základní genetické jednotky, které řídí vlastnosti.Kromě genů některých virů, které se skládají z RNA, se geny většiny organismů skládají z DNA..Většina chorob organismů je způsobena interakcí mezi geny a prostředím.Genová terapie může v podstatě vyléčit nebo zmírnit mnoho nemocí.Genová terapie je považována za revoluci v oblasti medicíny a farmacie.Léčiva genové terapie v širokém slova smyslu zahrnují léky založené na DNA-modifikované DNA (jako jsou léky pro genovou terapii in vivo založené na virových vektorech, léky pro genovou terapii in vitro, léky s nahým plasmidem atd.) a léky RNA (jako léky s antisense oligonukleotidy, léky siRNA a genová terapie mRNA atd.);Léky pro genovou terapii s úzkým smyslem zahrnují hlavně léky plazmidové DNA, léky pro genovou terapii založené na virových vektorech, léky pro genovou terapii založené na bakteriálních vektorech, systémy pro úpravu genů a léky pro buněčnou terapii pro in vitro genovou modifikaci.Po letech klikatého vývoje dosáhly léky pro genovou terapii povzbudivých klinických výsledků.(Nepočítáme-li DNA vakcíny a mRNA vakcíny) V současnosti je ve světě schváleno 45 léků na genovou terapii.Celkem 9 genových terapií bylo letos schváleno k uvedení na trh, včetně 7 genových terapií schválených k uvedení na trh letos poprvé, jmenovitě: CARVYKTI, Amvuttra, Upstaza, Roctavian, Hemgenix, Adstiladrin a Ebvallo, (Poznámka: Zbylé dvě byly letos schváleny ve Spojených státech. První šarže genu, která byla schválena pro uvedení na trh v: terapie ZZTEglo① ve Spojených státech v srpnu 2022 a byla schválena k uvedení na trh Evropskou unií v roce 2019; .) S uvedením stále více produktů pro genovou terapii a rychlým rozvojem technologie genové terapie se genová terapie chystá zahájit období rychlého rozvoje.

Klasifikace genové terapie (zdroj obrázku: Bio-Matrix)

Tento článek uvádí 45 genových terapií (kromě DNA vakcín a mRNA vakcín), které byly schváleny pro marketing.

1. Genová terapie in vitro

(1) Strimvelis

Společnost: Vyvinuto společností GlaxoSmithKline (GSK).

Čas uvedení na trh: Pro uvedení na trh byl schválen Evropskou unií v květnu 2016.

Indikace: K léčbě těžké kombinované imunodeficience (SCID).

Poznámky: Obecným procesem této terapie je nejprve získat pacientovy vlastní krvetvorné kmenové buňky, expandovat je a kultivovat je in vitro, poté pomocí retroviru zavést funkční kopii genu ADA (adenosindeaminázu) do krvetvorných kmenových buněk a nakonec injikovat upravené hematopoetické kmenové buňky zpět do těla.Klinické výsledky ukazují, že 3letá míra přežití pacientů s ADA-SCID léčených Strimvelisem je 100 %.

(2) Zalmoxis

Společnost: Vyrábí Italy MolMed Company.

Čas uvedení na trh: V roce 2016 bylo získáno podmínečné rozhodnutí o registraci od Evropské unie.

Indikace: Používá se k adjuvantní léčbě imunitního systému pacientů po transplantaci krvetvorných buněk.

Poznámky: Zalmoxis je alogenní T buněčná sebevražedná genová imunoterapie modifikovaná retrovirovými vektory.Tato metoda využívá retrovirové vektory ke genetické modifikaci alogenních T-buněk, takže geneticky modifikované T-buňky exprimují sebevražedné geny 1NGFR a HSV-TK Mut2 lidem umožňují kdykoli použít léky na bázi gancikloviru (gancikloviru) k usmrcení T-buněk, které způsobují nepříznivé imunitní reakce, zabránit možnému dalšímu zhoršování GVHD a poskytnout pooperační rekonstrukci imunitní funkce u haploidentních pacientů s HSCT.

(3) Invossa-K

Společnost: Vyvinuto společností TissueGene (KolonTissueGene).

Čas uvedení na trh: Schváleno pro kotaci v Jižní Koreji v červenci 2017.

Indikace: K léčbě degenerativní artritidy kolena.

Poznámky: Invossa-K je alogenní buněčná genová terapie zahrnující lidské chondrocyty.Alogenní buňky jsou geneticky modifikovány in vitro a modifikované buňky mohou po intraartikulární injekci exprimovat a vylučovat transformující růstový faktor β1 (TGF-β1).β1), čímž se zlepšují příznaky osteoartrózy.Klinické výsledky ukazují, že Invossa-K může významně zlepšit artritidu kolena.V roce 2019 byl zrušen korejským úřadem pro potraviny a léčiva, protože výrobce nesprávně označil použité přísady.

(4) Zynteglo

Společnost: Zkoumáno a vyvinuto společností bluebird bio.

Čas uvedení na trh: Schváleno Evropskou unií pro marketing v roce 2019 a schváleno FDA pro marketing ve Spojených státech v srpnu 2022.

Indikace: K léčbě β-talasémie závislé na transfuzích.

Poznámky: Zynteglo je lentivirová genová terapie in vitro, která zavádí funkční kopii normálního genu pro β-globin (gen βA-T87Q-globin) do krvetvorných kmenových buněk odebraných pacientovi prostřednictvím lentivirového vektoru a poté tyto geneticky modifikované autologní hematopoetické kmenové buňky znovu infunduje pacientovi.Jakmile má pacient normální gen βA-T87Q-globinu, může produkovat normální protein HbAT87Q, který může účinně snížit nebo eliminovat potřebu krevní transfuze.Je to jednorázová terapie určená k náhradě doživotních krevních transfuzí a celoživotních léků pro pacienty ve věku 12 let a starší.

(5) Skysona

Společnost: Zkoumáno a vyvinuto společností bluebird bio.

Čas uvedení na trh: Schváleno Evropskou unií pro marketing v červenci 2021 a schváleno FDA pro marketing ve Spojených státech v září 2022.

Indikace: K léčbě časné cerebrální adrenoleukodystrofie (CALD).

Poznámky: Genová terapie Skysona je jedinou jednorázovou genovou terapií schválenou pro léčbu časného stádia mozkové adrenoleukodystrofie (CALD).Skysona (elivaldogene autotemcel, Lenti-D) je in vitro genová terapie Lenti-D s lentivirovými kmenovými buňkami.Obecný postup terapie je následující: pacientovi jsou odebrány autologní hematopoetické kmenové buňky, transdukovány a modifikovány lentivirem nesoucím lidský gen ABCD1 in vitro a poté reinfundovány zpět pacientovi.Používá se k léčbě pacientů mladších 18 let, kteří jsou nositeli mutací genu ABCD1 a CALD.

(6) Kymriah

SPOLEČNOST: Vyvinuto společností Novartis.

Čas uvedení na trh: Schváleno FDA pro marketing v srpnu 2017.

Indikace: Léčba prekurzorové B-buněčné akutní lymfoblastické leukémie (ALL) a relabující a refrakterní DLBCL.

Poznámky: Kymriah je lentivirový lék na genovou terapii in vitro, první terapie CAR-T schválená pro marketing na světě, zaměřená na CD19 a využívající kostimulační faktor 4-1BB.Jeho cena je 475 000 USD v USA a 313 000 USD v Japonsku.

(7) Yescarta

Společnost: Vyvinuto společností Kite Pharma, dceřinou společností Gilead (GILD).

Čas uvedení na trh: Schváleno FDA pro marketing v říjnu 2017;Fosun Kite představil technologii Yescarta od Kite Pharma a po získání povolení ji vyrobil v Číně.Schváleno pro zápis v zemi.

Indikace: K léčbě relabujícího nebo refrakterního velkobuněčného B-lymfomu.

Poznámky: Yescarta je retrovirová genová terapie in vitro, která je druhou schválenou terapií CAR-T na světě.Zaměřuje se na CD19 a přijímá kostimulátor CD28.Ve Spojených státech stojí 373 000 dolarů.

(8) Tecartus

Společnost: Vyvinuto společností Gilead (GILD).

Čas uvedení na trh: Schváleno FDA pro marketing v červenci 2020.

Indikace: Pro relabující nebo refrakterní lymfom z plášťových buněk.

Poznámky: Tecartus je autologní CAR-T buněčná terapie zaměřená na CD19 a je to třetí CAR-T terapie schválená pro marketing na světě.

(9) Breyanzi

SPOLEČNOST: Vyvinuto společností Bristol-Myers Squibb (BMS).

Čas uvedení na trh: Schváleno FDA pro marketing v únoru 2021.

Indikace: Recidivující nebo refrakterní (R/R) velkobuněčný B-lymfom (LBCL).

Poznámky: Breyanzi je in vitro genová terapie založená na lentiviru, čtvrtá CAR-T terapie schválená pro uvedení na trh na světě, zaměřená na CD19.Schválení společnosti Breyanzi je pro Bristol-Myers Squibb milníkem v oblasti buněčné imunoterapie, kterou získala, když v roce 2019 získala Celgene za 74 miliard dolarů.

(10) Abecma

Společnost: Společný vývoj společností Bristol-Myers Squibb (BMS) a bluebird bio.

Čas uvedení na trh: Schváleno FDA pro marketing v březnu 2021.

Indikace: relabující nebo refrakterní mnohočetný myelom.

Poznámky: Abecma je genová terapie in vitro založená na lentiviru, světově první buněčná terapie CAR-T zaměřená na BCMA a pátá terapie CAR-T schválená FDA.Principem léku je exprimovat chimérické BCMA receptory na vlastních T buňkách pacienta prostřednictvím modifikace genu zprostředkované lentivirem in vitro.Léčba k odstranění geneticky nemodifikovaných T buněk u pacientů a poté reinfuze modifikovaných T buněk, které vyhledávají a zabíjejí rakovinné buňky exprimující BCMA u pacientů.

(11) Libmeldy

SPOLEČNOST: Vyvinuto společností Orchard Therapeutics.

Čas uvedení na trh: Schváleno Evropskou unií pro kotaci v prosinci 2020.

Indikace: K léčbě metachromatické leukodystrofie (MLD).

Poznámky: Libmeldy je genová terapie založená na autologních CD34+ buňkách geneticky modifikovaných in vitro lentivirem.Klinická data ukazují, že jediná intravenózní infuze Libmeldy může účinně změnit průběh MLD s časným nástupem ve srovnání s těžkým motorickým a kognitivním poškozením u neléčených pacientů stejného věku.

(12) Benoda

Společnost: Vyvinuto společností WuXi Giant Nuo.

Čas uvedení na trh: Oficiálně schváleno NMPA v září 2021.

Indikace: Léčba dospělých pacientů s relabujícím nebo refrakterním velkobuněčným B-lymfomem (r/r LBCL) po druhé nebo vyšší systémové terapii.

Poznámky: Beinoda je anti-CD19 genová terapie CAR-T a je také základním produktem společnosti WuXi Juro Company.Jedná se o druhý produkt CAR-T schválený v Číně, kromě relabujícího/refrakterního velkobuněčného B-lymfoidního WuXi Giant Nuo také plánuje vyvinout injekci Regiorensai pro léčbu mnoha dalších indikací, včetně folikulárního lymfomu (FL), lymfomu z plášťových buněk (MCL), chronické lymfocytární leukémie (CLL), akutní lymfatické lymfatické lymfatické lymfatické buňky druhé linie, difúzní lymfatický lymfom druhé linie ).

(13) CARVYKTI

Společnost: První produkt společnosti Legend Biotech schválený pro marketing.

Čas uvedení na trh: Schváleno FDA pro marketing v únoru 2022.

Indikace: k léčbě relabujícího nebo refrakterního mnohočetného myelomu (R/R MM).

Poznámky: CARVYKTI (ciltacabtagene autoleucel, zkráceně Cilta-cel) je CAR-T buněčná imunitní genová terapie se dvěma jednodoménovými protilátkami cílenými na B-buněčný maturační antigen (BCMA).Údaje ukazují, že CARVYKTI U pacientů s relabujícím nebo refrakterním mnohočetným myelomem, kteří dříve dostávali čtyři nebo více terapií (včetně inhibitorů proteazomu, imunomodulátorů a anti-CD38 monoklonálních protilátek), byla prokázána celková míra odpovědi 98 %.

(14)Ebvallo

SPOLEČNOST: Vyvinuto společností Atara Biotherapeutics.

Evropská komise (EC) pro uvedení na trh v prosinci 2022, je to světově první univerzální T-buněčná terapie schválená pro marketing.

Indikace: Jako monoterapii posttransplantačního lymfoproliferativního onemocnění (EBV+PTLD) souvisejícího s virem Epstein-Barrové (EBV) musí být léčeni pacienti dospělí a děti starší 2 let, kteří již dříve podstoupili alespoň jednu jinou lékovou terapii.

Poznámky: Ebvallo je alogenní EBV-specifická univerzální T-buněčná genová terapie, která cílí a eliminuje EBV-infikované buňky způsobem omezeným na HLA.Schválení této terapie je založeno na výsledcích klíčové klinické studie fáze 3 a výsledky ukázaly, že ORR skupiny HCT a skupiny SOT byla 50 %.Míra kompletní remise (CR) byla 26,3 %, míra parciální remise (PR) 23,7 % a medián doby do remise (TTR) byl 1,1 měsíce.Z 19 pacientů, kteří dosáhli remise, mělo 11 trvání odpovědi (DOR) delší než 6 měsíců.Kromě toho se z hlediska bezpečnosti nevyskytly žádné nežádoucí reakce, jako je reakce štěpu proti hostiteli (GvHD) nebo syndrom uvolnění cytokinů související s Ebvallo.

2. In vivo genová terapie založená na virových vektorech

(1) Gendicine/Jin Sheng

Společnost: Vyvinuta společností Shenzhen Saibainuo Company.

Čas uvedení na trh: Schváleno k uvedení v Číně v roce 2003.

Indikace: K léčbě spinocelulárního karcinomu hlavy a krku.

Poznámka: Injekce rekombinantního lidského adenoviru p53 Gendicine/Jinyousheng je lék na genovou terapii vektoru adenoviru s nezávislými právy duševního vlastnictví vlastněnými společností Shenzhen Saibainuo Company.Lidský adenovirus typu 5 se skládá z lidského adenoviru typu 5. První jmenovaný je hlavní strukturou pro protinádorový účinek léku a druhý působí hlavně jako nosič.Adenovirový vektor nese terapeutický gen p53 do cílové buňky, exprimuje tumor supresorový gen p53 v cílové buňce a jeho genovou expresi Produkt může up-regulovat řadu protirakovinných genů a down-regulovat aktivity různých onkogenů, čímž zesílí tumor-supresorový účinek těla a dosáhne účelu zabíjení nádorů.

(2) Rigvir

Společnost: Vyvinuto společností Latima Company, Lotyšsko.

Doba zalistování: Schváleno pro kotaci v Lotyšsku v roce 2004.

Indikace: K léčbě melanomu.

Poznámky: Rigvir je genová terapie založená na geneticky modifikovaném enteroviru ECHO-7.V současné době je droga přijata v Lotyšsku, Estonsku, Polsku, Arménii, Bělorusku atd. a také prochází registrací EMA v zemích EU.Klinické případy v posledních deseti letech prokázaly, že onkolytický virus Rigvir je bezpečný a účinný a může zvýšit míru přežití pacientů s melanomem 4-6krát.Kromě toho je tato terapie také použitelná na řadu dalších druhů rakoviny, včetně rakoviny tlustého střeva a konečníku, rakoviny slinivky břišní, rakoviny močového měchýře, rakoviny ledvin, rakoviny prostaty, rakoviny plic, rakoviny dělohy, lymfosarkomu atd.

(3) Oncorine

Společnost: Vyvinuto společností Shanghai Sanwei Biological Company.

Čas uvedení na trh: Schváleno k uvedení v Číně v roce 2005.

Indikace: léčba nádorů hlavy a krku, rakoviny jater, rakoviny slinivky břišní, rakoviny děložního čípku a dalších rakovin.

Poznámky: Oncorine (安科瑞) je produkt pro genovou terapii onkolytického viru využívající adenovirus jako nosič.Získá se onkolytický adenovirus, který se může specificky replikovat v nádorech s deficitem genu p53 nebo abnormálních nádorech, což vede k lýze nádorových buněk, čímž dochází k usmrcení nádorových buněk.aniž by došlo k poškození normálních buněk.Klinické studie prokázaly, že Ankerui má dobrou bezpečnost a účinnost u různých maligních nádorů.

(4) Glybera

Společnost: Vyvinuto společností uniQure.

Čas uvedení na trh: Schváleno pro kotaci v Evropě v roce 2012.

Indikace: Léčba deficitu lipoproteinové lipázy (LPLD) s těžkými nebo recidivujícími epizodami pankreatitidy i přes striktně omezenou tukovou dietu.

Poznámky: Glybera (alipogenní tiparvovec) je lék pro genovou terapii na bázi AAV, který využívá AAV jako nosič k transdukci terapeutického genu LPL do svalových buněk, takže příslušné buňky mohou produkovat určité množství lipoproteinové lipázy. Ke zmírnění onemocnění je tato terapie po podání dlouhodobě účinná (účinek léku může trvat mnoho let).Lék byl stažen z trhu v roce 2017. Důvod jeho stažení může souviset se dvěma faktory: vysokou cenou a omezenou poptávkou na trhu.Průměrné náklady na léčbu tohoto léku jsou až 1 milion USD a zatím jej zakoupil a užíval pouze jeden pacient.Zdravotní pojišťovna za něj sice proplatila 900 000 USD, ale pro pojišťovnu je to také poměrně velká zátěž.Kromě toho jsou indikace, na které lék cílí, příliš vzácné, s incidencí asi 1 z 1 milionu a vysokou mírou chybných diagnóz.

(5) Imlygic

Společnost: Vyvinuto společností Amgen.

Čas uvedení na trh: V roce 2015 byl schválen k uvedení na burzu ve Spojených státech a Evropské unii.

Indikace: Léčba melanomových lézí, které nelze zcela odstranit chirurgicky.

Poznámky: Imlygic je oslabený virus herpes simplex typu 1, který byl modifikován genetickou technologií (odstraněním jeho genových fragmentů ICP34.5 a ICP47 a vložením genu lidského faktoru stimulujícího kolonie granulocytů a makrofágů GM-CSF do viru) (HSV-1) onkolytický virus je první onkolytická virová terapie schválená FDA.Způsob podání je intralezionální injekce, která může být přímo injikována do melanomových lézí, aby způsobila rupturu nádorových buněk, uvolnila antigeny odvozené z nádoru a GM-CSF a podpořila protinádorové imunitní reakce.

(6) Luxturna

Společnost: Vyvinuto společností Spark Therapeutics, dceřinou společností Roche.

Čas uvedení na trh: Byl schválen k uvedení na trh FDA v roce 2017 a poté schválen k uvedení na trh v Evropě v roce 2018.

Indikace: K léčbě dětí a dospělých, kteří ztratili zrak v důsledku mutací genu RPE65 s dvojitou kopií, ale zachovali si dostatečný počet životaschopných buněk sítnice.

Poznámky: Luxturna je genová terapie založená na AAV podávaná subretinální injekcí.Genová terapie využívá AAV2 jako přenašeče k zavedení funkční kopie normálního genu RPE65 do buněk sítnice pacienta, takže odpovídající buňky exprimují normální protein RPE65, čímž se kompenzuje deficit proteinu RPE65 pacienta, čímž se zlepší zrak pacienta.

(7) Zolgensma

Společnost: Vyvinuto společností AveXis, dceřinou společností Novartisu.

Čas uvedení na trh: Schváleno FDA pro marketing v květnu 2019.

Indikace: Léčba pacientů se spinální svalovou atrofií (SMA) mladších 2 let.

Poznámky: Zolgensma je genová terapie založená na AAV vektoru.Tento lék je jediným jednorázovým léčebným plánem pro spinální svalovou atrofii schváleným pro marketing na světě.Uvedení léku na trh otevírá novou éru v léčbě spinální svalové atrofie.stránku, je milníkem pokroku.Tato genová terapie využívá vektor scAAV9 k zavedení normálního genu SMN1 do pacienta pomocí intravenózní infuze za vzniku normálního proteinu SMN1, čímž se zlepší funkce postižených buněk, jako jsou motorické neurony.Naproti tomu léky SMA Spinraza a Evrysdi vyžadují dlouhodobé opakované dávkování.Spinraza se podává injekcí do páteře každé čtyři měsíce a Evrysdi je denní perorální lék.

(8) Delytact

Společnost: Vyvinuta společností Daiichi Sankyo Company Limited (TYO: 4568).

Čas uvedení na trh: Podmíněné schválení japonským ministerstvem zdravotnictví, práce a sociálních věcí (MHLW) v červnu 2021.

Indikace: K léčbě maligního gliomu.

Poznámky: Delytact je čtvrtý celosvětově schválený přípravek pro genovou terapii onkolytických virů a první onkolytický virový přípravek schválený pro léčbu maligního gliomu.Delytact je geneticky upravený onkolytický virus herpes simplex typu 1 (HSV-1) vyvinutý Dr. Todo a kolegy.Delytact zavádí další deleční mutace do genomu G207 druhé generace HSV-1, čímž zvyšuje jeho selektivní replikaci v rakovinných buňkách a vyvolává protinádorové imunitní reakce při zachování vysoké bezpečnosti.Delytact je první onkolytikum HSV-1 třetí generace, které v současnosti prochází klinickým hodnocením.Schválení Delytactu v Japonsku je založeno hlavně na jednoramenném klinickém hodnocení fáze 2.U pacientů s recidivujícím glioblastomem dosáhl Delytact primárního cílového parametru jednoroční míry přežití a výsledky ukázaly, že Delytact vykazoval lepší účinnost ve srovnání s G207.Silná replikační síla a vyšší protinádorová aktivita.To bylo účinné na modelech solidních nádorů prsu, prostaty, schwannomů, nazofaryngeálních, hepatocelulárních, kolorektálních, maligních nádorů pochvy periferních nervů a rakoviny štítné žlázy.

(9) Upstaza

SPOLEČNOST: Vyvinuto společností PTC Therapeutics, Inc. (NASDAQ: PTCT).

Čas uvedení na trh: Schváleno Evropskou unií k uvedení na trh v červenci 2022.

Indikace: Při deficitu aromatické L-aminokyseliny dekarboxylázy (AADC) je schválen k léčbě pacientů ve věku 18 měsíců a starších.

Poznámky: Upstaza™ (eladocagene exuparvovec) je genová terapie in vivo s adeno-asociovaným virem typu 2 (AAV2) jako nosičem.Pacienti onemocní v důsledku mutací v genu kódujícím enzym AADC.AAV2 nese zdravý gen kódující enzym AADC.Formou genové kompenzace se dosahuje terapeutického účinku.Teoreticky je jedno podání účinné po dlouhou dobu.Jde o první prodávanou genovou terapii, která je přímo injikována do mozku.Registrace je platná pro všech 27 členských států EU a také pro Island, Norsko a Lichtenštejnsko.

(10) Roctavian

Společnost: Vyvinuto společností BioMarin Pharmaceutical (BioMarin).

Čas uvedení na trh: Schváleno k uvedení na trh Evropskou unií v srpnu 2022;povolení k uvedení na trh britským úřadem pro léky a zdravotnické produkty (MHRA) v listopadu 2022.

Indikace: K léčbě dospělých pacientů s těžkou hemofilií A, kteří nemají v anamnéze inhibici faktoru FVIII a jsou negativní na protilátky AAV5.

Poznámky: Roctavian (valoctocogene roxaparvovec) používá AAV5 jako vektor a používá lidský jaterně specifický promotor HLP k řízení exprese lidského koagulačního faktoru VIII (FVIII) s deletovanou doménou B.Rozhodnutí Evropské komise schválit uvedení na trh valoktokogenu roxaparvovec je založeno na celkových datech projektu klinického vývoje léku.Mezi nimi výsledky klinické studie fáze III GENER8-1 ukázaly, že ve srovnání s údaji z roku před zařazením se po jednorázové infuzi valoktokogenu roxaparvovce výrazně sníží roční míra krvácení (ABR) subjektu, sníží se frekvence užívání proteinových přípravků s rekombinantním koagulačním faktorem VIII (F8) nebo se výrazně zvýší aktivita v těle F8 v krvi.Po 4 týdnech léčby se roční míra užívání F8 u subjektu a ABR vyžadující léčbu snížily o 99 % a 84 % a rozdíl byl statisticky významný (p<0,001).Bezpečnostní profil byl dobrý a žádný subjekt nezaznamenal inhibici faktoru F8, vedlejší účinky malignity nebo trombózy a nebyly hlášeny žádné závažné nežádoucí příhody (SAE) související s léčbou.

(11) Hemgenix

Společnost: Vyvinuto společností UniQure Corporation.

Čas uvedení na trh: Schváleno FDA pro marketing v listopadu 2022.

Indikace: K léčbě dospělých pacientů s hemofilií B.

Poznámky: Hemgenix je genová terapie založená na vektoru AAV5.Lék je vybaven variantou genu pro koagulační faktor IX (FIX) FIX-Padua, která se podává intravenózně.Po podání může gen exprimovat koagulační faktor FIX v játrech a vylučovat Po vstupu do krve vykonávat koagulační funkci, aby bylo dosaženo účelu léčby, teoreticky je jedno podání účinné po dlouhou dobu.

(12) Adstiladrin

Společnost: Vyvinuto společností Ferring Pharmaceuticals.

Čas uvedení na trh: Schváleno FDA pro marketing v prosinci 2022.

Indikace: K léčbě vysoce rizikového neinvazivního karcinomu močového měchýře (NMIBC), který nereaguje na Bacillus Calmette-Guerin (BCG).

Poznámky: Adstiladrin je genová terapie založená na nereplikujícím se adenovirovém vektoru, který může nadměrně exprimovat protein interferon alfa-2b v cílových buňkách a je podáván močovým katetrem do močového měchýře (podává se jednou za tři měsíce), virový vektor může účinně infikovat buňky stěny močového měchýře a následně nadměrně exprimovat protein, aby se projevil terapeutický účinek interferonu alfa-2b.Tato nová metoda genové terapie tak transformuje pacientovy vlastní buňky stěny močového měchýře do miniaturní „továrny“, která vyrábí interferon, a tím zvyšuje schopnost pacienta bojovat s rakovinou.

Bezpečnost a účinnost Adstiladrinu byla hodnocena v multicentrické klinické studii zahrnující 157 pacientů s vysoce rizikovým NMIBC nereagujícím na BCG.Pacienti dostávali Adstiladrin každé tři měsíce po dobu až 12 měsíců nebo do nepřijatelné toxicity pro léčbu nebo do recidivy NMIBC vysokého stupně.Celkově 51 procent zařazených pacientů léčených Adstiladrinem dosáhlo kompletní odpovědi (vymizení všech známek rakoviny pozorovaných při cystoskopii, biopsii tkáně a moči).

3. Léčiva na bázi malých nukleových kyselin

(1) Vitravene

Společnost: Společný vývoj společností Ionis Pharma (dříve Isis Pharma) a Novartis.

Čas uvedení na trh: V letech 1998 a 1999 byl schválen k uvedení na trh FDA a EU EMA.

Indikace: K léčbě cytomegalovirové retinitidy u HIV pozitivních pacientů.

Poznámky: Vitravene je antisense oligonukleotidový lék, který je prvním oligonukleotidovým lékem schváleným pro marketing na světě.V počáteční fázi zalistování byla poptávka na trhu po lécích proti CMV velmi naléhavá;později v důsledku rozvoje vysoce aktivní antiretrovirové terapie počet případů CMV prudce klesl.Vzhledem k pomalé poptávce na trhu byl lék uveden na trh v letech 2002 a 2006. Stažení v zemích EU a ve Spojených státech.

(2) Macugen

Společnost: Společný vývoj společností Pfizer a Eyetech.

Čas uvedení na trh: Schváleno pro kotaci ve Spojených státech v roce 2004.

Indikace: K léčbě neovaskulární věkem podmíněné makulární degenerace.

Poznámky: Macugen je pegylovaný modifikovaný oligonukleotidový lék, který může cílit a vázat vaskulární endoteliální růstový faktor (podtyp VEGF165), a způsob podání je intravitreální injekce.

(3) Defitelio

Společnost: Vyvinuto společností Jazz Pharmaceuticals.

Čas uvedení na trh: Evropská unie jej schválila k uvedení na trh v roce 2013 a k uvedení na trh schválila FDA v březnu 2016.

Indikace: K léčbě jaterního venookluzivního onemocnění spojeného s renální nebo plicní dysfunkcí po transplantaci hematopoetických kmenových buněk.

Poznámky: Defitelio je oligonukleotidový lék, který je směsí oligonukleotidů s vlastnostmi plasminu.Staženo z trhu v roce 2009 z komerčních důvodů.

(4) Kynamro

Společnost: Společný vývoj společností Ionis Pharma a Kastle.

Čas uvedení na trh: V roce 2013 byl schválen k uvedení na trh ve Spojených státech jako lék na vzácná onemocnění.

Indikace: K adjuvantní léčbě homozygotní familiární hypercholesterolémie.

Poznámky: Kynamro je antisense oligonukleotidový lék, což je antisense oligonukleotid zacílený na lidský apo B-100 mRNA.Kynamro se podává v dávce 200 mg subkutánně jednou týdně.

(5) Spinraza

Společnost: Vyvinuto společností Ionis Pharmaceuticals.

Čas uvedení na trh: Schváleno FDA pro marketing v prosinci 2016.

Indikace: K léčbě spinální svalové atrofie (SMA).

Poznámky: Spinraza (nusinersen) je antisense oligonukleotidový lék.Vazbou na místo štěpení exonu 7 SMN2 může Spinraza změnit štěpení RNA genu SMN2, a tím zvýšit produkci plně funkčního proteinu SMN.V srpnu 2016 BIOGEN uplatnil svou opci na získání globálních práv na Spinrazu.Spinraza zahájila svou první klinickou studii na lidech teprve v roce 2011. Za pouhých 5 let byla schválena FDA k uvedení na trh v roce 2016, což odráží plné uznání její účinnosti FDA.Lék byl schválen k uvedení na trh v Číně v dubnu 2019. Celý schvalovací cyklus pro Spinraza v Číně byl méně než 6 měsíců a od prvního schválení Spinrazy ve Spojených státech to byly 2 roky a 2 měsíce.Rychlost zápisu v Číně je již velmi vysoká.Je tomu tak i díky tomu, že Centrum pro hodnocení léčiv vydalo dne 1. listopadu 2018 „Oznámení o zveřejnění první šarže zámořských nových léků naléhavě potřebných v klinické praxi“ a bylo zařazeno do první šarže 40 zahraničních nových léků k urychlené revizi, mezi něž se zařadila i Spinraza.

(6) Exondys 51

Společnost: Vyvinuta společností AVI BioPharma (později přejmenovaná na Sarepta Therapeutics).

Čas uvedení na trh: V září 2016 byl schválen k uvedení na trh FDA.

Indikace: K léčbě Duchennovy svalové dystrofie (DMD) s mutací genu pro přeskočení exonu 51 v genu DMD.

Poznámky: Exondys 51 je antisense oligonukleotidový lék, antisense oligonukleotid se může vázat na pozici exonu 51 pre-mRNA genu DMD, což vede k tvorbě zralé mRNA, část exonu 51 je blokována.

(7) Tegsedi

Společnost: Vyvinuto společností Ionis Pharmaceuticals.

Čas uvedení na trh: V červenci 2018 byl schválen Evropskou unií k uvedení na trh.

Indikace: K léčbě hereditární transtyretinové amyloidózy (hATTR).

Poznámky: Tegsedi je antisense oligonukleotidový lék cílený na transthyretinovou mRNA.Je to první na světě schválený lék pro léčbu hATTR.Podává se subkutánní injekcí.Lék snižuje produkci proteinu ATTR zacílením na mRNA transtyretinu (ATTR), má dobrý poměr přínosů a rizik v léčbě ATTR, neuropatie a kvalita života pacienta se podstatně zlepšily a je kompatibilní s typy mutací TTR, nebylo relevantní ani stadium onemocnění, ani přítomnost kardiomyopatie.

(8) Onpattro

Společnost: Společný vývoj společností Alnylam Corporation a Sanofi Corporation.

Čas uvedení na trh: Schváleno pro kotaci ve Spojených státech v roce 2018.

Indikace: K léčbě hereditární transtyretinové amyloidózy (hATTR).

Poznámky: Onpattro je lék siRNA zaměřený na transthyretin mRNA, který snižuje produkci proteinu ATTR v játrech a snižuje akumulaci amyloidních depozit v periferních nervech cílením na mRNA transtyretinu (ATTR), čímž zlepšuje a zmírňuje symptomy onemocnění.

(9) Givlaari

Společnost: Vyvinuto společností Alnylam Corporation.

Čas uvedení na trh: Schváleno FDA pro marketing v listopadu 2019.

Indikace: K léčbě akutní jaterní porfyrie (AHP) u dospělých.

Poznámky: Givlaari je lék siRNA, který je druhým lékem siRNA schváleným pro marketing po Onpattro.Způsob podání je subkutánní injekce.Lék se zaměřuje na mRNA proteinu ALAS1 a měsíční léčba Givlaari může významně a trvale snížit hladinu ALAS1 v játrech, a tím snížit hladiny neurotoxické ALA a PBG na normální rozmezí, a tím zmírnit příznaky pacientovy nemoci.Údaje ukázaly, že u pacientů léčených přípravkem Givlaari došlo ve srovnání se skupinou s placebem ke snížení počtu záchvatů o 74 %.

(10) Vyondys53

SPOLEČNOST: Vyvinuto společností Sarepta Therapeutics.

Čas uvedení na trh: Schváleno FDA pro marketing v prosinci 2019.

Indikace: K léčbě pacientů s DMD se sestřihovou mutací exonu 53 genu dystrofinu.

Poznámky: Vyondys 53 je antisense oligonukleotidový lék, který se zaměřuje na proces sestřihu dystrofinové pre-mRNA.Exon 53 je částečně zkrácený, tj. není přítomen na zralé mRNA, a je navržen tak, aby produkoval zkrácený, ale stále funkční dystrofin, čímž se zlepšuje cvičební kapacita u pacientů.

(11) Waylivra

Společnost: Vyvinuto společností Ionis Pharmaceuticals a její dceřinou společností Akcea Therapeutics.

Čas uvedení na trh: V květnu 2019 byl schválen k uvedení na trh Evropskou lékovou agenturou (EMA).

Indikace: Jako adjuvantní léčba ke kontrole diety u dospělých pacientů se syndromem familiární chylomikronemie (FCS).

Poznámky: Waylivra je antisense oligonukleotidový lék, který je prvním lékem schváleným k uvedení na trh na světě pro léčbu FCS.

(12) Leqvio

Společnost: Vyvinuto společností Novartis.

Čas uvedení na trh: Schváleno Evropskou unií k uvedení na trh v prosinci 2020.

Indikace: K léčbě dospělých s primární hypercholesterolemií (heterozygotní familiární a nefamiliární) nebo smíšenou dyslipidémií.

Poznámky: Leqvio je lék siRNA zaměřený na PCSK9 mRNA.Jde o světově první terapii siRNA pro snížení cholesterolu (LDL-C).Podává se subkutánní injekcí.Lék snižuje hladinu proteinu PCSK9 prostřednictvím RNA interference, čímž snižuje hladinu LDL-C.Klinická data ukazují, že u pacientů, kteří po léčbě maximální tolerovanou dávkou statinů nemohou snížit hladiny LDL-C na cílovou úroveň, může Leqvio snížit LDL-C asi o 50 %.

(13) Oxlumo

Společnost: Vyvinuto společností Alnylam Pharmaceuticals.

Čas uvedení na trh: Schváleno Evropskou unií k uvedení na trh v listopadu 2020.

Indikace: K léčbě primární hyperoxalurie typu 1 (PH1).

Poznámky: Oxlumo je siRNA lék cílený na mRNA hydroxykyselinové oxidázy 1 (HAO1) ​​a způsob podání je subkutánní injekce.Lék byl vyvinut pomocí nejnovější zdokonalené stabilizační chemie společnosti Alnylam, konjugační technologie ESC-GalNAc, která umožňuje subkutánně podávat siRNA s větší perzistencí a účinností.Lék degraduje nebo inhibuje mRNA hydroxykyseliny oxidázy 1 (HAO1), snižuje hladinu glykolát oxidázy v játrech a poté spotřebovává substrát potřebný pro produkci oxalátu, čímž snižuje produkci oxalátu, aby se kontrolovala progrese onemocnění u pacientů a zlepšily symptomy onemocnění.

(14) Viltepso

Společnost: Vyvinuto společností NS Pharma, dceřinou společností Nippon Shinyaku.

Čas uvedení na trh: Schváleno FDA pro marketing v srpnu 2020.

Indikace: K léčbě Duchennovy svalové dystrofie (DMD) s mutací genu pro přeskočení exonu 53 v genu DMD.

Poznámky: Viltepso je antisense oligonukleotidový lék, který se může vázat na pozici exonu 53 pre-mRNA genu DMD, což způsobí vyříznutí části exonu 53 po vytvoření zralé mRNA, čímž částečně koriguje čtecí rámec mRNA Krabice pomáhá pacientům syntetizovat některé funkční formy dystrofinu, které jsou kratší než u normálních proteinů.

(15) Amondys 45

Společnost: Vyvinuto společností Sarepta Therapeutics.

Čas uvedení na trh: Schváleno FDA pro marketing v únoru 2021.

Indikace: K léčbě Duchennovy svalové dystrofie (DMD) s mutací genu pro přeskočení exonu 45 v genu DMD.

Poznámky: Amondys 45 je antisense oligonukleotidový lék, antisense oligonukleotid se může vázat na pozici exonu 45 pre-mRNA genu DMD, což má za následek zablokování části exonu 45 po vytvoření zralé mRNA excize, čímž se částečně koriguje čtecí rámec mRNA, což pacientům pomáhá syntetizovat symptomy u některých funkčních forem pacientů, které jsou kratší než normální protein.

(16) Amvuttra (vutrisiran)

Společnost: Vyvinuto společností Alnylam Pharmaceuticals.

Čas uvedení na trh: Schváleno FDA pro marketing v červnu 2022.

Indikace: K léčbě hereditární transtyretinové amyloidózy s polyneuropatií (hATTR-PN) u dospělých.

Poznámky: Amvuttra (Vutrisiran) je siRNA lék cílený na transthyretin (ATTR) mRNA, podávaný subkutánní injekcí.Vutrisiran je založen na platformě pro dodávání konjugátu Alnylam's Enhanced Stability Chemistry (ESC)-GalNAc se zvýšenou účinností a metabolickou stabilitou.Schválení terapie je založeno na 9měsíčních datech její klinické studie fáze III (HELIOS-A) a celkové výsledky ukazují, že terapie zlepšila příznaky hATTR-PN a u více než 50 % pacientů došlo ke zvrácení nebo zastavení zhoršování.

4. Další léky pro genovou terapii

(1) Rexin-G

Společnost: Vyvinuto společností Epeius Biotech.

Čas uvedení na trh: V roce 2005 byl schválen k uvedení na trh filipínským úřadem pro potraviny a léčiva (BFAD).

Indikace: K léčbě pokročilých rakovin rezistentních na chemoterapii.

Poznámky: Rexin-G je genová injekce nanočástic.Zavádí mutantní gen cyklinu G1 do cílových buněk prostřednictvím retrovirového vektoru, aby specificky zabíjel pevné nádory.Způsob podání je intravenózní infuze.Jako lék cílený na nádor, který aktivně vyhledává a ničí metastatické nádorové buňky, má určitý léčebný účinek na pacienty, u kterých selhaly jiné léky na rakovinu, včetně cílených biologických léků.

(2) Neovasculgen

Společnost: Vyvinuto Institutem lidských kmenových buněk.

Čas uvedení na burzu: Ke kotování v Rusku byl schválen 7. prosince 2011 a poté v roce 2013 spuštěn na Ukrajině.

Indikace: K léčbě onemocnění periferních cév, včetně těžké končetinové ischemie.

Poznámky: Neovasculgen je genová terapie založená na DNA plasmidech.Gen vaskulárního endoteliálního růstového faktoru (VEGF) 165 je konstruován na plazmidové kostře a infuzí podáván pacientům.

(3) Kolategen

Společnost: Společný vývoj Ósacké univerzity a společností rizikového kapitálu.

Čas uvedení na trh: Schváleno ministerstvem zdravotnictví, práce a sociálních věcí Japonska v srpnu 2019.

Indikace: Léčba kritické ischemie dolních končetin.

Poznámky: Collategene je genová terapie založená na plazmidu, první domácí lék na genovou terapii vyráběný společností AnGes, společností pro genovou terapii v Japonsku.Hlavní složkou tohoto léku je nahý plazmid obsahující genovou sekvenci lidského hepatocytového růstového faktoru (HGF).Pokud je lék injikován do svalů dolních končetin, exprimovaný HGF podpoří tvorbu nových krevních cév kolem uzavřených krevních cév.Klinické studie potvrdily jeho účinek na zlepšení vředů.

Jak může Foregene pomoci rozvoji genové terapie?

Pomáháme šetřit čas screeningu ve velkém měřítku, v rané fázi vývoje léku siRNA.

Další podrobnosti navštivte:

https://www.foreivd.com/cell-direct-rt-qpcr-kit-direct-rt-qpcr-series/