Nedávno byly pro uvedení na trh schváleny tři léky pro genovou terapii, a to: (1) Dne 21. července 2022 společnost PTC Therapeutics, Inc. (NASDAQ: PTCT) oznámila, že její genová terapie AAV Upstaza™ byla schválena Evropskou komisí. Jedná se o první uváděnou genovou terapii přímo vstřikovanou do mozku (viz předchozí články: Další milník v genové terapii AAV jako první na světě je schválena genová terapie mozku ve světě jako první |(2) Dne 17. srpna 2022 schválil americký Úřad pro kontrolu potravin a léčiv (FDA) genovou terapii Zynteglo (betibeglogene autotemcel, beti-cel) společnosti Bluebird Bio pro léčbu beta thalassemie.Schválení terapie ve Spojených státech je nepochybně „pomocí na sněhu“ pro společnost Bluebird Bio, která je ve finanční krizi.(3) Dne 24. srpna 2022 společnost BioMarin Pharmaceutical (BioMarin) oznámila, že Evropská komise schválila podmíněný marketing ROCTAVIAN™ (valoktokogen roxaparvovec), genové terapie pro hemofilii A, pro léčbu pacientů bez inhibitorů faktoru FVIII v anamnéze a negativních marketingových protilátek AAV5 pro dospělé pacienty s vážnou hemofilií A!Dosud bylo celosvětově schváleno k uvedení na trh 41 léků pro genovou terapii.

Gen je základní genetická jednotka, která řídí vlastnosti.Kromě genů některých virů, které se skládají z RNA, jsou geny většiny organismů složeny z DNA.Většina nemocí organismu je způsobena interakcí mezi geny a prostředím a řadu nemocí lze vyléčit nebo zmírnit v podstatě pomocí genové terapie.Genová terapie je považována za revoluci v oblasti medicíny a farmacie.Široká léčiva pro genovou terapii zahrnují léčiva založená na léčivech DNA modifikovaných DNA (jako jsou léčiva pro genovou terapii in vivo založená na virových vektorech, léčiva pro genovou terapii in vitro, léčiva s nahým plasmidem atd.) a léčiva pro RNA (jako jsou léčiva antisense oligonukleotidů, léčiva siRNA a genová terapie mRNA atd.);úzce definovaná Léčiva pro genovou terapii zahrnují především léky plazmidové DNA, léky pro genovou terapii založené na virových vektorech, léky pro genovou terapii založené na bakteriálních vektorech, systémy pro úpravu genů a léky pro buněčnou terapii, které jsou geneticky modifikované in vitro.Po letech klikatého vývoje dosáhly léky pro genovou terapii inspirativních klinických výsledků.(kromě DNA vakcín a mRNA vakcín) bylo ve světě schváleno 41 léků pro genovou terapii.S uvedením produktů na trh a rychlým rozvojem technologie genové terapie se genová terapie chystá zahájit období rychlého rozvoje.

Klasifikace genové terapie (zdroj obrázku: Biological Jingwei)

Tento článek uvádí 41 genových terapií, které byly schváleny pro marketing (kromě DNA vakcín a mRNA vakcín).

1. Genová terapie in vitro

(1) Strimvelis

Společnost: Vyvinuto společností GlaxoSmithKline (GSK).

Čas uvedení na trh: Schváleno Evropskou unií v květnu 2016.

Indikace: K léčbě těžké kombinované imunodeficience (SCID).

Poznámky: Obecným procesem této terapie je nejprve získat pacientovy vlastní krvetvorné kmenové buňky, expandovat je a kultivovat je in vitro a poté pomocí retroviru zavést kopii funkčního genu ADA (adenosindeaminázu) do jejich krvetvorných kmenových buněk a nakonec přenést modifikované krvetvorné kmenové buňky.Hematopoetické kmenové buňky jsou infundovány zpět do těla.Klinické výsledky ukázaly, že 3letá míra přežití pacientů s ADA-SCID léčených Strimvelisem byla 100 %.

(2) Zalmoxis

Společnost: Výrobce MolMed, Itálie.

Čas uvedení na trh: V roce 2016 byla získána podmínečná registrace EU.

Indikace: Používá se k adjuvantní léčbě imunitního systému pacientů po transplantaci krvetvorných buněk.

Poznámky: Zalmoxis je alogenní T buněčná sebevražedná genová imunoterapie modifikovaná retrovirovým vektorem.Sebevražedné geny 1NGFR a HSV-TK Mut2 umožňují lidem kdykoli použít ganciklovir k usmrcení T buněk, které způsobují nepříznivé imunitní reakce, zabránit dalšímu zhoršení GVHD, ke kterému může dojít, a obnovit imunitní funkce u pacientů s haploidentickou HSCT po operaci Escort.

(3) Invossa-K

Společnost: Vyvinuto společností TissueGene (KolonTissueGene).

Čas uvedení na trh: Schváleno pro kotaci v Jižní Koreji v červenci 2017.

Indikace: K léčbě degenerativní artritidy kolena.

Poznámky: Invossa-K je alogenní buněčná genová terapie zahrnující lidské chondrocyty.Alogenní buňky jsou geneticky modifikovány in vitro a modifikované buňky mohou exprimovat a vylučovat transformující růstový faktor β1 (TGF-β1) po intraartikulární injekci.β1), čímž se zlepšují příznaky osteoartrózy.Klinické výsledky ukazují, že Invossa-K může významně zlepšit artritidu kolena.Licenci odebral jihokorejský regulátor léčiv v roce 2019, protože výrobce nesprávně označil použité přísady.

(4) Zynteglo

Společnost: Vyvinuto americkou společností bluebird bio (bluebird bio).

Čas uvedení na trh: Schváleno Evropskou unií v roce 2019 a schváleno FDA v srpnu 2022.

Indikace: K léčbě β-talasémie závislé na transfuzích.

Poznámky: Zynteglo je lentivirová genová terapie in vitro, která využívá lentivirový vektor k zavedení funkční kopie normálního genu β-globinu (gen βA-T87Q-globinu) do krvetvorných kmenových buněk odebraných pacientům.a poté tyto geneticky modifikované autologní hematopoetické kmenové buňky infundujte zpět pacientovi.Jakmile má pacient normální gen βA-T87Q-globinu, může produkovat normální protein HbAT87Q, který může účinně snížit nebo eliminovat potřebu krevních transfuzí.Je to jednorázová terapie určená k náhradě doživotních krevních transfuzí a celoživotních léků pro pacienty ve věku 12 let a starší.

(5) Skysona

Společnost: Vyvinuto americkou společností bluebird bio (bluebird bio).

Čas uvedení na trh: Schváleno EU k uvedení na trh v červenci 2021.

Indikace: K léčbě časné cerebrální adrenoleukodystrofie (CALD).

Poznámky: Genová terapie Skysona je jedinou jednorázovou genovou terapií schválenou pro léčbu časné cerebrální adrenoleukodystrofie (CALD).Skysona (elivaldogene autotemcel, Lenti-D) je in vitro genová terapie Lenti-D s lentivirovými kmenovými buňkami.Obecný postup terapie je následující: pacientovi jsou odebrány autologní hematopoetické kmenové buňky, in vitro modifikovány lentivirem nesoucím lidský gen ABCD1 a poté infundovány zpět pacientovi.K léčbě pacientů do 18 let s mutací genu ABCD1 a CALD.

(6) Kymriah

Společnost: Vyvinuto společností Novartis.

Čas uvedení na trh: Schváleno FDA v srpnu 2017.

Indikace: Léčba prekurzorové B-buněčné akutní lymfoblastické leukémie (ALL) a relabující a refrakterní DLBCL.

Poznámky: Kymriah je lentivirový lék na genovou terapii in vitro, světově první schválená terapie CAR-T, zaměřená na CD19 a využívající kostimulační faktor 4-1BB.Cena je 475 000 $ v USA a 313 000 $ v Japonsku.

(7) Yescarta

Společnost: Vyvinuto společností Kite Pharma, dceřinou společností Gilead.

Čas uvedení na trh: Schváleno FDA v říjnu 2017.

Indikace: K léčbě relabujícího nebo refrakterního velkobuněčného B-lymfomu.

Poznámky: Yescarta je retrovirová genová terapie in vitro.Je to druhá terapie CAR-T schválená na světě.Zaměřuje se na CD19 a využívá kostimulační faktor CD28.Cena v USA je 373 000 $.

(8) Tecartus

Společnost: Vyvinuto společností Gilead (GILD).

Čas uvedení na trh: Schváleno FDA v červenci 2020.

Indikace: Pro relabující nebo refrakterní lymfom z plášťových buněk.

Poznámky: Tecartus je autologní buněčná terapie CAR-T zaměřená na CD19 a je třetí terapií CAR-T schválenou pro marketing na světě.

(9) Breyanzi

Společnost: Vyvinuto společností Bristol-Myers Squibb (BMS).

Čas uvedení na trh: Schváleno FDA v únoru 2021.

Indikace: Recidivující nebo refrakterní (R/R) velkobuněčný B-lymfom (LBCL).

Poznámky: Breyanzi je genová terapie in vitro založená na lentiviru a čtvrtá terapie CAR-T schválená pro uvedení na trh na světě, zaměřená na CD19.Schválení společnosti Breyanzi je pro Bristol-Myers Squibb milníkem v oblasti buněčné imunoterapie, kterou společnost Bristol-Myers získala, když v roce 2019 získala Celgene za 74 miliard dolarů.

(10) Abecma

Společnost: Společný vývoj společností Bristol-Myers Squibb (BMS) a bluebird bio.

Čas uvedení na trh: Schváleno FDA v březnu 2021.

Indikace: Recidivující nebo refrakterní mnohočetný myelom.

Poznámky: Abecma je genová terapie in vitro založená na lentiviru, světově první buněčná terapie CAR-T zaměřená na BCMA a pátá terapie CAR-T schválená FDA.Principem léčiva je exprimovat chimérický BCMA receptor na autologních T buňkách pacienta prostřednictvím genetické modifikace zprostředkované lentivirem in vitro.Před infuzí léku buněčného genu dostal pacient dvě sloučeniny cyklofosfamidu a fludarabinu pro předléčení.Léčba k odstranění nemodifikovaných T-buněk z pacienta a následné infuzi modifikovaných T-buněk zpět do pacientova těla, aby se vyhledaly a zabily rakovinné buňky exprimující BCMA.

(11) Libmeldy

Společnost: Vyvinuto společností Orchard Therapeutics.

Čas uvedení na trh: Schváleno Evropskou unií pro kotaci v prosinci 2020.

Indikace: K léčbě metachromatické leukodystrofie (MLD).

Poznámky: Libmeldy je genová terapie založená na lentivirové in vitro genové modifikaci autologních CD34+ buněk.Klinická data ukazují, že jediná intravenózní infuze přípravku Libmeldy je účinná při modifikaci průběhu časného nástupu MLD a těžké motorické a kognitivní poruchy u neléčených pacientů stejného věku.

(12) Benoda

Společnost: Vyvinuto společností WuXi Junuo.

Čas uvedení na trh: Oficiálně schváleno NMPA v září 2021.

Indikace: Léčba relabujícího nebo refrakterního velkobuněčného B-lymfomu (r/r LBCL) u dospělých pacientů po druholiniové nebo více systémové terapii.

Poznámky: Benoda je anti-CD19 CAR-T genová terapie a je také základním produktem WuXi Junuo.Je to druhý produkt CAR-T schválený v Číně, s výjimkou relabujícího/refrakterního velkobuněčného B-lymfomu.Kromě toho WuXi Junuo také plánuje vyvinout injekci Ruiki Orenza pro léčbu různých dalších indikací, včetně folikulárního lymfomu (FL), lymfomu z plášťových buněk (MCL), chronické lymfocytární leukémie (CLL), difuzního velkobuněčného B-lymfomu druhé linie (DLBCL) a akutní lymfoblastické leukémie (ALL).

(13) CARVYKTI

Společnost: První schválený produkt společnosti Legend Bio.

Čas uvedení na trh: Schváleno FDA v únoru 2022.

Indikace: Léčba relabujícího nebo refrakterního mnohočetného myelomu (R/R MM).

Poznámky: CARVYKTI (ciltacabtagene autoleucel, označovaný jako Cilta-cel) je CAR-T buněčná imunitní genová terapie se dvěma jednodoménovými protilátkami cílenými na B buněčný maturační antigen (BCMA).Data ukazují, že CARVYKTI prokázala celkovou míru odpovědi až 98 % u pacientů s relabujícím nebo refrakterním mnohočetným myelomem, kteří dříve dostávali čtyři nebo více terapií, včetně inhibitorů proteazomu, imunomodulátorů a monoklonálních protilátek anti-CD38.

2. In vivo genová terapie založená na virových vektorech

(1) Gendicine / znovuzrození

Společnost: Vyvinuta společností Shenzhen Saibainuo Company.

Čas uvedení na trh: Schváleno pro kotaci v Číně v roce 2003.

Indikace: K léčbě spinocelulárního karcinomu hlavy a krku.

Poznámky: Injekce rekombinantního lidského adenoviru p53 Gendicine/Jinshengsheng je lék na genovou terapii vektoru adenoviru s nezávislými právy duševního vlastnictví vlastněnými společností Shenzhen Saibainuo Company.Lék se skládá z normálního lidského nádorového supresorového genu p53 a uměle modifikovaného rekombinantního replikačně deficitního Lidský adenovirus typu 5 se skládá z lidského adenoviru typu 5. První z nich je hlavní strukturou léku, který má protinádorový účinek, a druhý působí hlavně jako nosič.Adenovirový vektor nese terapeutický gen p53 do cílové buňky a exprimuje tumor supresorový gen p53 v cílové buňce.Produkt může up-regulovat různé protirakovinné geny a down-regulovat aktivity různých onkogenů, čímž zesílí protinádorový účinek těla a dosáhne cíle zabíjení nádorů.

(2) Rigvir

Společnost: Vyvinuto lotyšskou společností Latima.

Čas uvedení na trh: Schváleno v Lotyšsku v roce 2004.

Indikace: K léčbě melanomu.

Poznámky: Rigvir je genová terapie založená na genově modifikovaném enteroviru ECHO-7 vektoru, který se používá v Lotyšsku, Estonsku, Polsku, Arménii, Bělorusku a dalších místech a je také registrován u EMA Evropské unie..Klinické případy za posledních deset let prokázaly, že onkolytický virus Rigvir je bezpečný a účinný a může zvýšit míru přežití pacientů s melanomem 4-6krát.Kromě toho je terapie také vhodná pro řadu dalších rakovin, včetně rakoviny tlustého střeva a konečníku, rakoviny slinivky břišní, rakoviny močového měchýře.rakovina, rakovina ledvin, rakovina prostaty, rakovina plic, rakovina dělohy, lymfosarkom atd.

(3) Oncorine/Ankerui

Společnost: Vyvinuto společností Shanghai Sunway Biotechnology Co., Ltd.

Čas uvedení na trh: Schváleno pro kotaci v Číně v roce 2005.

Indikace: Léčba nádorů hlavy a krku, rakoviny jater, rakoviny slinivky břišní, rakoviny děložního čípku a dalších rakovin.

Poznámky: Oncorine je produkt pro genovou terapii onkolytického viru využívající adenovirus jako vektor.Získaný onkolytický adenovirus se může replikovat specificky v nádorech postrádajících nebo abnormální gen p53, což způsobuje lýzu nádorových buněk, čímž zabíjí nádorové buňky.aniž by došlo k poškození normálních buněk.Klinické výsledky ukazují, že Anke Rui má dobrou bezpečnost a účinnost pro různé zhoubné nádory.

(4) Glybera

Společnost: Vyvinuto společností uniQure.

Čas uvedení na trh: Schváleno v Evropě v roce 2012.

Indikace: Léčba deficitu lipoproteinové lipázy (LPLD) s těžkými nebo recidivujícími epizodami pankreatitidy i přes striktně omezenou tukovou dietu.

Poznámky: Glybera (alipogenní tiparvovec) je lék pro genovou terapii založený na AAV jako vektoru.Tato terapie využívá AAV jako vektor k přenosu terapeutického genu LPL do svalových buněk, takže příslušné buňky mohou produkovat určité množství lipoproteinové lipázy, hraje roli při úlevě od onemocnění a tato terapie je účinná dlouhodobě po jednom podání (účinek může trvat mnoho let).Lék byl vyřazen v roce 2017 a důvody jeho vyřazení mohou souviset se dvěma faktory: příliš vysokými cenami a omezenou poptávkou na trhu.Průměrné náklady na jednu léčbu tímto lékem dosahují až 1 milionu amerických dolarů a zatím jej zakoupil a použil pouze jeden pacient.Zdravotní pojišťovna ji sice proplatila 900 000 amerických dolarů, ale pro pojišťovnu je to také velká zátěž.Kromě toho je indikace léku příliš vzácná, s incidencí asi 1 z 1 milionu a vysokou mírou chybných diagnóz.

(5) Imlygic

Společnost: Vyvinuto společností Amgen.

Čas uvedení na trh: V roce 2015 byl schválen pro kotaci ve Spojených státech a Evropské unii.

Indikace: Léčba melanomových lézí, které nelze zcela odstranit chirurgicky.

Poznámky: Imlygic je geneticky modifikovaný (odstraněním svých genových fragmentů ICP34.5 a ICP47 a vložením genu GM-CSF lidského faktoru stimulujícího kolonie granulocytů a makrofágů do viru) oslabený onkolytický virus viru herpes simplex typu 1 (HSV-1), první onkolytická virová genová terapie schválená FDA.Způsob podání je intralezionální injekce.Přímá injekce do melanomových lézí může způsobit prasknutí nádorových buněk a uvolnění antigenů odvozených z nádoru a GM-CSF k podpoře protinádorových imunitních reakcí.

(6) Luxturna

Společnost: Vyvinuto společností Spark Therapeutics, dceřinou společností Roche.

Čas uvedení na trh: Schváleno FDA v roce 2017 a poté schváleno pro marketing v Evropě v roce 2018.

Indikace: K léčbě dětí a dospělých se ztrátou zraku v důsledku mutací ve dvojité kopii genu RPE65, ale s dostatečným počtem životaschopných buněk sítnice.

Poznámky: Luxturna je genová terapie založená na AAV, která se podává subretinální injekcí.Genová terapie využívá AAV2 jako nosič k zavedení funkční kopie normálního genu RPE65 do buněk sítnice pacienta, takže odpovídající buňky exprimují normální protein RPE65 pro kompenzaci defektu pacientova proteinu RPE65, čímž se zlepší zrak pacienta.

(7) Zolgensma

Společnost: Vyvinuto společností AveXis, dceřinou společností Novartisu.

Čas uvedení na trh: Schváleno FDA v květnu 2019.

Indikace: Léčba spinální svalové atrofie (Spinal Muscular Atrophy, SMA) pacientů mladších 2 let.

Poznámky: Zolgensma je genová terapie založená na AAV vektoru.Tento lék je jediným jednorázovým léčebným plánem pro spinální svalovou atrofii schváleným pro marketing na světě.stránku, je milníkem pokroku.Tato genová terapie využívá vektor scAAV9 k zavedení normálního genu SMN1 pacientům prostřednictvím intravenózní infuze, čímž se vytvoří normální protein SMN1, čímž se zlepší funkce postižených buněk, jako jsou motorické neurony.Naproti tomu léky SMA Spinraza a Evrysdi vyžadují opakované dávkování po dlouhou dobu, přičemž Spinraza je podávána jako spinální injekce každé čtyři měsíce a Evrysdi je denní perorální lék.

(8) Delytact

Společnost: Vyvinuta společností Daiichi Sankyo Company Limited (TYO: 4568).

Čas uvedení na trh: Podmíněné schválení od japonského ministerstva zdravotnictví, práce a sociálních věcí (MHLW) v červnu 2021.

Indikace: K léčbě maligního gliomu.

Poznámky: Delytact je čtvrtý celosvětově schválený přípravek pro genovou terapii onkolytických virů a první onkolytický virový přípravek schválený pro léčbu maligního gliomu.Delytact je geneticky upravený onkolytický virus herpes simplex typu 1 (HSV-1) vyvinutý Dr. Todo a kolegy.Delytact zavádí další deleční mutaci do genomu G207 druhé generace HSV-1, čímž zvyšuje jeho selektivní replikaci v rakovinných buňkách a indukuje protinádorové imunitní reakce při zachování vysokého bezpečnostního profilu.Delytact je první onkolytikum HSV-1 třetí generace v současné době v klinickém hodnocení.Schválení Delytactu v Japonsku bylo založeno na jednoramenném klinickém hodnocení fáze 2.U pacientů s recidivujícím glioblastomem splnil Delytact primární cílový parametr jednoročního přežití a výsledky ukázaly, že Delytact fungoval lépe než G207.Silná replikace a vyšší protinádorová aktivita.To je účinné u modelů solidních nádorů včetně nádorů prsu, prostaty, schwannomu, nazofaryngeálních, hepatocelulárních, kolorektálních, maligních nádorů pochvy periferních nervů a rakoviny štítné žlázy.

(9) Upstaza

Společnost: Vyvinuto společností PTC Therapeutics, Inc. (NASDAQ: PTCT).

Čas uvedení na trh: Schváleno EU v červenci 2022.

Indikace: Pro deficit aromatické L-aminokyseliny dekarboxylázy (AADC), schváleno k léčbě pacientů ve věku 18 měsíců a starších.

Poznámky: Upstaza™ (eladocagene exuparvovec) je genová terapie in vivo využívající adeno-asociovaný virus typu 2 (AAV2) jako vektor.Pacient je nemocný v důsledku mutace v genu kódujícím enzym AADC.AAV2 nese zdravý gen kódující enzym AADC.Léčebného účinku je dosaženo formou genetické kompenzace.Teoreticky je jedna dávka účinná po dlouhou dobu.Jde o první prodávanou genovou terapii aplikovanou přímo do mozku.Registrace je platná pro všech 27 členských států EU a také pro Island, Norsko a Lichtenštejnsko.

(9) Roctavian

Společnost: Vyvinuto společností BioMarin Pharmaceutical (BioMarin).

Čas uvedení na trh: Schváleno EU v srpnu 2022.

Indikace: K léčbě dospělých pacientů s těžkou hemofilií A bez anamnézy inhibice faktoru FVIII a negativní protilátky AAV5.

Poznámky: Roctavian (valoctocogene roxaparvovec) používá AAV5 jako vektor a používá lidský jaterně specifický promotor HLP k řízení exprese lidského koagulačního faktoru osm (FVIII) s deletovanou doménou B.Rozhodnutí Evropské komise schválit uvedení na trh valoktokogenu roxaparvovec je založeno na celkových datech klinického vývojového programu léku.Mezi nimi klinická studie fáze III GENEr8-1 ukázala, že ve srovnání s údaji z roku před zařazením do studie po jednorázové infuzi valoktokogenu roxaparvovec měli subjekty významně nižší roční míru krvácení (ABR), méně časté užívání proteinových přípravků s rekombinantním faktorem VIII (F8) nebo významné zvýšení aktivity F8 v krvi těla.Po 4 týdnech léčby se u subjektů roční užívání F8 a ABR vyžadující léčbu snížily o 99 % a 84 %, což je statisticky významný rozdíl (p<0,001).Bezpečnostní profil byl příznivý, žádný subjekt nezaznamenal inhibici faktoru F8, malignitu nebo trombotické vedlejší účinky a nebyly hlášeny žádné závažné nežádoucí příhody (SAE) související s léčbou.

3. Léčiva na bázi malých nukleových kyselin

(1) Vitravene

Společnost: Společný vývoj společností Ionis Pharma (dříve Isis Pharma) a Novartis.

Čas uvedení na trh: Schváleno FDA a EU EMA v letech 1998 a 1999.

Indikace: K léčbě cytomegalovirové retinitidy u HIV pozitivních pacientů.

Poznámky: Vitravene je antisense oligonukleotidový lék a první oligonukleotidový lék schválený pro marketing na světě.Na počátku trhu byla poptávka po anticytomegalovirových lécích velmi naléhavá;pak v důsledku rozvoje vysoce aktivní antiretrovirové terapie počet případů cytomegaloviru prudce klesl.Vzhledem k nízké poptávce na trhu byl lék uveden na trh v letech 2002 a 2006. Stažení v zemích EU a USA.

(2) Macugen

Společnost: Společný vývoj společností Pfizer a Eyetech.

Čas uvedení na trh: Schváleno pro kotaci ve Spojených státech v roce 2004.

Indikace: K léčbě neovaskulární věkem podmíněné makulární degenerace.

Poznámky: Macugen je pegylovaný modifikovaný oligonukleotidový lék, který může cílit a vázat se na vaskulární endoteliální růstový faktor (izoforma VEGF165) a podává se intravitreální injekcí.

(3) Defitelio

Společnost: Vyvinuto společností Jazz.

Čas uvedení na trh: Schváleno Evropskou unií v roce 2013 a schváleno FDA v březnu 2016.

Indikace: K léčbě okluzivního onemocnění jaterních žil spojených s renální nebo plicní dysfunkcí po transplantaci hematopoetických kmenových buněk.

Poznámky: Defitelio je oligonukleotidový lék, směs oligonukleotidů s vlastnostmi plasminu.To bylo staženo v roce 2009 z komerčních důvodů.

(4) Kynamro

Společnost: Společný vývoj společností Ionis Pharma a Kastle.

Čas uvedení na trh: Schváleno ve Spojených státech jako lék na vzácná onemocnění v roce 2013.

Indikace: K adjuvantní léčbě homozygotní familiární hypercholesterolémie.

Poznámky: Kynamro je antisense oligonukleotidový lék, antisense oligonukleotid zacílený na lidský apo B-100 mRNA.Kynamro se podává v dávce 200 mg subkutánně jednou týdně.

(5) Spinraza

Společnost: Vyvinuto společností Ionis Pharmaceuticals.

Čas uvedení na trh: Schváleno FDA v prosinci 2016.

Indikace: K léčbě spinální svalové atrofie (SMA).

Poznámky: Spinraza (nusinersen) je antisense oligonukleotidový lék.Spinraza může změnit sestřih RNA genu SMN2 vazbou na sestřihové místo exonu 7 SMN2, čímž se zvýší produkce plně funkčního proteinu SMN.V srpnu 2016 společnost BIOGEN Corporation uplatnila svou opci na získání globálních práv společnosti Spinraza.Spinraza zahájila svou první klinickou studii na lidech v roce 2011. Za pouhých 5 let byla schválena FDA v roce 2016, což odráží plné uznání její účinnosti FDA.Lék byl schválen k uvedení na trh v Číně v dubnu 2019. Celý schvalovací cyklus společnosti Spinraza v Číně je kratší než 6 měsíců.Od prvního schválení přípravku Spinraza ve Spojených státech uplynuly 2 roky a 2 měsíce.Takový trhák zahraniční vzácné nemoci nový lék je v Rychlost zařazení na seznam v Číně je již velmi rychlá.Je to dáno také „Oznámením o vydání prvního seznamu zámořských nových léků naléhavě potřebných pro klinický výzkum“ vydaného Centrem pro hodnocení léčiv dne 1. listopadu 2018, které bylo zařazeno do první šarže 40 klíčových zahraničních nových léků pro urychlené přezkoumání a Spinraza se umístila v.

(6) Exondys 51

Společnost: Vyvinuta společností AVI BioPharma (později přejmenovaná na Sarepta Therapeutics).

Čas uvedení na trh: Schváleno FDA v září 2016.

Indikace: K léčbě Duchennovy svalové dystrofie (DMD) s mutací genu DMD v genu přeskočení exonu 51.

Poznámky: Exondys 51 je antisense oligonukleotidový lék.Antisense oligonukleotid se může vázat na pozici exonu 51 pre-mRNA genu DMD, což vede k vytvoření zralé mRNA.Excize, čímž částečně koriguje čtecí rámec mRNA, pomáhá pacientovi syntetizovat některé funkční formy dystrofinu, které jsou kratší než normální protein, čímž se zlepšují pacientovy symptomy.

(7) Tegsedi

Společnost: Vyvinuto společností Ionis Pharmaceuticals.

Čas uvedení na trh: Schváleno Evropskou unií k uvedení na trh v červenci 2018.

Indikace: K léčbě hereditární transtyretinové amyloidózy (hATTR).

Poznámky: Tegsedi je antisense oligonukleotidový lék cílený na transthyretinovou mRNA.Jde o celosvětově první schválený lék pro léčbu hATTR.Způsob podání je subkutánní injekce.Lék snižuje produkci proteinu ATTR cílením na mRNA transtyretinu (ATTR) a má dobrý poměr přínosů a rizik při léčbě ATTR.Nebylo relevantní ani stadium onemocnění, ani přítomnost kardiomyopatie.

(8) Onpattro

Společnost: Společný vývoj společností Alnylam a Sanofi.

Čas uvedení na trh: Schváleno pro kotaci ve Spojených státech v roce 2018.

Indikace: K léčbě hereditární transtyretinové amyloidózy (hATTR).

Poznámky: Onpattro je lék siRNA zaměřený na transtyretinovou mRNA, který snižuje produkci proteinu ATTR v játrech a akumulaci amyloidních depozit v periferních nervech cílením na mRNA transtyretinu (ATTR)., čímž se zlepšují a zmírňují příznaky onemocnění.

(9) Givlaari

Společnost: Vyvinuto společností Alnylam Corporation.

Čas uvedení na trh: Schváleno FDA v listopadu 2019.

Indikace: K léčbě akutní jaterní porfyrie (AHP) u dospělých.

Poznámky: Givlaari je lék siRNA, druhý lék siRNA schválený pro marketing po Onpattro.Lék se podává subkutánně a cílí na mRNA pro degradaci proteinu ALAS1.Měsíční léčba Givlaari může významně a trvale snížit hladinu ALAS1 v játrech, a tím snížit hladiny neurotoxické ALA a PBG na normální rozmezí, a tím zmírnit symptomy onemocnění pacienta.Údaje ukázaly, že u pacientů léčených přípravkem Givlaari došlo k 74% snížení počtu vzplanutí onemocnění ve srovnání se skupinou s placebem.

(10) Vyondys53

Společnost: Vyvinuto společností Sarepta Therapeutics.

Čas uvedení na trh: Schváleno FDA v prosinci 2019.

Indikace: K léčbě pacientů s DMD se sestřihovou mutací exonu 53 genu dystrofinu.

Poznámky: Vyondys 53 je antisense oligonukleotidový lék.Oligonukleotidové léčivo se zaměřuje na proces sestřihu prekurzoru mRNA dystrofinu.V nepřímém procesu prekurzoru dystrofinové mRNA byl externí exon 53 částečně sestřižen, tj. nebyl přítomen na zralé mRNA, a byl navržen tak, aby produkoval zkrácený, ale stále funkční dystrofinový protein, čímž se zlepšila zátěžová kapacita pacientů.

(11) Waylivra

Společnost: Vyvinuto společností Ionis Pharmaceuticals a její dceřinou společností Akcea Therapeutics.

Čas uvedení na trh: Schváleno Evropskou lékovou agenturou (EMA) v květnu 2019.

Indikace: Jako doplňková léčba ke kontrolované dietě u dospělých pacientů s familiárním chylomikronemickým syndromem (FCS).

Poznámky: Waylivra je antisense oligonukleotidový lék, který je prvním lékem schváleným pro léčbu FCS na světě.

(12) Leqvio

Společnost: Vyvinuto společností Novartis.

Čas uvedení na trh: Schváleno EU v prosinci 2020.

Indikace: K léčbě primární hypercholesterolémie dospělých (heterozygotní familiární a nefamiliární) nebo smíšené dyslipidémie.

Poznámky: Leqvio je lék siRNA zaměřený na PCSK9 mRNA.Jde o světově první terapii siRNA snižující cholesterol (LDL-C).Způsob podání je subkutánní injekce.Lék působí interferencí RNA ke snížení hladin proteinu PCSK9, což zase snižuje hladiny LDL-C.Klinické údaje ukazují, že přípravek Leqvio může snížit LDL-C přibližně o 50 % u pacientů, jejichž hladiny LDL-C nelze snížit na cílové hodnoty navzdory maximálním tolerovaným dávkám statinů.

(13) Oxlumo

Společnost: Vyvinuto společností Alnylam Pharmaceuticals.

Čas uvedení na trh: Schváleno EU v listopadu 2020.

Indikace: K léčbě primární hyperoxalurie typu 1 (PH1).

Poznámky: Oxlumo je siRNA lék cílený na mRNA hydroxykyselinové oxidázy 1 (HAO1), který se podává subkutánně.Lék byl vyvinut pomocí nejnovější technologie konjugace Alnylamu pro vylepšenou stabilizační chemickou látku ESC-GalNAc, která umožňuje subkutánně podávat siRNA s větší perzistencí a účinností.Lék se zaměřuje na degradaci nebo inhibici hydroxykyselinové oxidázy 1 (HAO1) ​​mRNA, snižuje hladinu glykolát oxidázy v játrech a poté spotřebovává substrát potřebný pro produkci oxalátu a snižuje produkci oxalátu pro kontrolu progrese onemocnění a zlepšení symptomů onemocnění u pacientů.

(14) Viltepso

Společnost: Vyvinuto společností NS Pharma, dceřinou společností Nippon Shinyaku.

Čas uvedení na trh: Schváleno FDA v srpnu 2020.

Indikace: K léčbě Duchennovy svalové dystrofie (DMD) s mutací genu DMD v genu přeskočení exonu 53.

Poznámky: Viltepso je fosforodiamid morfolino oligonukleotidový lék.Toto oligonukleotidové léčivo se může vázat na pozici exonu 53 pre-mRNA genu DMD, což vede k tvorbě zralé mRNA.Exon je částečně odstraněn, čímž se částečně koriguje čtecí rámec mRNA, což pacientovi pomáhá syntetizovat některé funkční formy dystrofinu, které jsou kratší než normální protein, čímž se zlepšují pacientovy symptomy.

(15) Amvuttra (vutrisiran)

Společnost: Vyvinuto společností Alnylam Pharmaceuticals.

Čas uvedení na trh: Schváleno FDA v červnu 2022.

Indikace: K léčbě dospělé dědičné transtyretinové amyloidózy s polyneuropatií (hATTR-PN).

Poznámky: Amvuttra (Vutrisiran) je siRNA lék cílený na transthyretin (ATTR) mRNA, který se podává subkutánní injekcí.Vutrisiran je navržen na základě konjugované aplikační platformy Alnylam Enhanced Stabilization Chemistry (ESC)-GalNAc se zvýšenou účinností a metabolickou stabilitou.Schválení terapie je založeno na 9měsíčních datech z její klinické studie fáze III (HELIOS-A), přičemž celkové výsledky ukazují, že terapie zlepšila symptomy hATTR-PN, přičemž u více než 50 % pacientů došlo ke zvrácení nebo zastavení progrese.

4. Další léky pro genovou terapii

(1) Rexin-G

Společnost: Vyvinuto společností Epeius Biotech.

Čas uvedení na trh: Schváleno filipínským úřadem pro potraviny a léčiva (BFAD) v roce 2005.

Indikace: K léčbě pokročilých rakovin, které jsou rezistentní na chemoterapii.

Poznámky: Rexin-G je genová injekce nanočástic.Zavádí mutantní gen cyklinu G1 do cílových buněk prostřednictvím retrovirového vektoru, aby specificky zabíjel pevné nádory.Způsob podání je intravenózní infuze.Jako lék cílený na nádor, který aktivně vyhledává a ničí metastatické nádorové buňky, má určitý účinek na pacienty, kteří jsou neúčinní proti jiným lékům na rakovinu, včetně cílených biologických léků.

(2) Neovasculgen

Společnost: Vyvinuto Institutem lidských kmenových buněk.

Doba zalistování: Schváleno pro kotaci v Rusku dne 7. prosince 2011 a poté kotováno na Ukrajině v roce 2013.

Indikace: K léčbě onemocnění periferních tepen, včetně těžké ischemie končetiny.

Poznámky: Neovasculgen je genová terapie založená na DNA plazmidu, při které je gen vaskulárního endoteliálního růstového faktoru (VEGF) 165 konstruován na plazmidové páteři a podáván pacientům infuzí.

(3) Kolategen

Společnost: Spoluvyvinutý univerzitou v Osace a společnostmi rizikového kapitálu.

Doba zařazení: Schváleno japonským ministerstvem zdravotnictví, práce a sociálních věcí pro zařazení na seznam v srpnu 2019.

Indikace: Léčba těžké ischemie dolních končetin.

Poznámky: Collategene je genová terapie založená na plazmidu, první nativní japonský lék pro genovou terapii produkovaný AnGes.Hlavní složkou tohoto léku je nahý plazmid obsahující genovou sekvenci lidského hepatocytového růstového faktoru (HGF).Pokud je lék injikován do svalů dolních končetin, exprimovaný HGF podpoří tvorbu nových krevních cév kolem uzavřených krevních cév.Klinické studie potvrdily jeho účinnost při zlepšování vředů.

KONEC